阿爾茨海默病的困境與出路

張佳星

《都挺好》一劇熱播之后，老年癡呆即阿爾茨海默病（以下簡(jiǎn)稱AD）再次走入大眾視野。不過，醫(yī)學(xué)上它的發(fā)生、發(fā)展至今仍是一個(gè)謎。當(dāng)人們認(rèn)為β淀粉樣物質(zhì)的沉積導(dǎo)致神經(jīng)元損傷是它發(fā)生的罪魁禍?zhǔn)讜r(shí)，進(jìn)行多年藥物開發(fā)的巨頭藥企卻不得不宣布已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的一切努力均告失敗。

在人類對(duì)AD的研究過程中，多次以為生機(jī)“乍現(xiàn)”，卻只是漫漫黑夜中的流星。近日，以“衰老與神經(jīng)退變的生物學(xué)基礎(chǔ)及臨床干預(yù)”為主題的香山科學(xué)會(huì)議第647次學(xué)術(shù)討論會(huì)召開，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)神經(jīng)退行性疾病研究中心申勇教授講到，目前能確定的因果關(guān)系是：衰老是神經(jīng)退行性疾病的最大風(fēng)險(xiǎn)因素，年紀(jì)越大患病的可能性越大。

數(shù)據(jù)顯示，65歲的人群中約有10%的人患病，而在85歲人群中則約有50%的人患病?！癆D患者記憶受損為首發(fā)癥狀，這提示了海馬的早期受累，進(jìn)而出現(xiàn)多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的受損，提示更為廣泛的皮層損傷?！北本﹨f(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科主任崔麗英教授說。

隨著我國(guó)社會(huì)快速老齡化，AD的發(fā)病率會(huì)越來越高?！抖纪谩烦朔从吃彝ッ艿目坦倾懶模彩菍?duì)我國(guó)即將步入老年社會(huì)的隱憂敲響了警鐘。因此，對(duì)AD機(jī)制的解密迫在眉睫。

1.探索艱難：以為差之毫厘卻是謬以千里

2016年11月23日，巨頭藥企禮來公司宣布其AD新藥Solanezumab在Ⅲ期試驗(yàn)中未達(dá)到臨床主要終點(diǎn)，試驗(yàn)失敗。隨后的2017年和2018年，美國(guó)默克和輝瑞公司也先后宣布其關(guān)于AD的新藥研發(fā)失敗。

近20～30年來針對(duì)β淀粉樣物質(zhì)（AD患者腦中的沉積物）的AD治療研究都是失敗的結(jié)果?！贝摞愑⒔榻B，AD作為一種老年神經(jīng)退行性疾病，目前仍舊在探索潛在的治療靶點(diǎn)。

失敗的藥物研發(fā)以有害蛋白的聚集為AD發(fā)病的原因。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的神經(jīng)系統(tǒng)中會(huì)發(fā)現(xiàn)多種錯(cuò)誤折疊蛋白，進(jìn)而構(gòu)成不可溶的聚合物，患上AD。過去認(rèn)為消除這些蛋白就可恢復(fù)認(rèn)知。

因此人們以這些蛋白為靶子，用藥減少蛋白可以緩解AD癥狀，然而在細(xì)胞、動(dòng)物上有效的藥物，在人體上卻數(shù)據(jù)不佳。巨頭經(jīng)年、巨資的臨床研究給出的結(jié)果是，實(shí)驗(yàn)藥物組與安慰劑組沒有顯著差異。

為什么會(huì)出現(xiàn)這樣的結(jié)果？人們開始懷疑蛋白沉積假說可能并不完善，也有人批評(píng)該假說其實(shí)在機(jī)制理論上未加證實(shí)，因而給出了錯(cuò)誤的引導(dǎo)。

機(jī)制的不明了，使得一些看起來只差毫厘的結(jié)論，其實(shí)謬以千里?！霸诰€蟲和酵母中都明確看到了Sir2表達(dá)過量之后，會(huì)延緩衰老?！敝袊?guó)科學(xué)院生物物理所研究員朱冰介紹，Sir2及其同源物被延長(zhǎng)模式生物生命周期已成學(xué)界共識(shí)，而“人體中的Sir2”是人源SIRT1。理論

上講，讓人源SIRT1多產(chǎn)生出來，可以抗衰老并減少衰老的并發(fā)癥例如AD。

“哈佛教授David Sinclair發(fā)現(xiàn)了白藜蘆醇在體內(nèi)和體外均可以有效促進(jìn)SIRT1的去乙?；富钚赃M(jìn)而延緩衰老，并成立了一家生物技術(shù)公司，將它以7億美元的價(jià)格賣了出去?！敝毂f，但是接手公司一年后就放棄了這個(gè)高額買進(jìn)的“燙手山芋”。風(fēng)波前后，白藜蘆醇被高調(diào)炒作，至今仍與花青素、膠原蛋白并稱為口服抗衰界的三座大山。

最終是中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所許瑞明研究組用結(jié)構(gòu)生物學(xué)的方法揭示了去乙?；窼IRT1與激動(dòng)劑白藜蘆醇之所以發(fā)出了“一拍即合的光”，是因?yàn)槠溆糜跈z測(cè)的熒光修飾基團(tuán)做了“拉郎配”的第三方。許瑞明解出了蛋白結(jié)構(gòu)，結(jié)果不言自明，白藜蘆醇被請(qǐng)下“神壇”。

2.旁路突破：腦梗與癡呆或許關(guān)聯(lián)密切

“近年的臨床試驗(yàn)顯示，靶向單一的藥物治療未取得突破性進(jìn)展。這提示我們單一目標(biāo)和單一治療手段并不適合癡呆?！笔锥坚t(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院副院長(zhǎng)、神經(jīng)病學(xué)中心主任王擁軍教授認(rèn)為，對(duì)AD的治療應(yīng)考慮它患病的綜合因素。

“近期的研究提示血管疾病與癡呆之間具有較強(qiáng)的相關(guān)性。”王擁軍說，牛津血管研究也提示卒中病史和卒中嚴(yán)重程度增高顯著增加癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。此外，來自美國(guó)、加拿大的一系列研究表明血管因素在癡呆發(fā)生中起著重要作用。

有多項(xiàng)流行病學(xué)和病理研究的結(jié)果指向這一結(jié)論。崔麗英表示認(rèn)同，血管因素在癡呆發(fā)生中的作用可能是一個(gè)多通路作用的結(jié)果，除了腦血管病會(huì)造成血管性腦結(jié)構(gòu)損傷外，還可能由于低灌注腦白質(zhì)損傷進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)環(huán)路受損、皮層神經(jīng)元凋亡。

“神經(jīng)血管單元受癡呆、卒中、代謝和免疫功能生物學(xué)的綜合影響，需要采用多學(xué)科方法來綜合理解血管生物學(xué)和認(rèn)知之間的機(jī)制關(guān)系?！蓖鯎碥姀?qiáng)調(diào)，血管危險(xiǎn)因素、腦小血管病和淀粉樣蛋白的相互作用構(gòu)成了AD的病理機(jī)制。

AD的發(fā)生很可能是環(huán)環(huán)相扣、多條通路的“多米諾骨牌”?！癆D發(fā)病的最初階段主要是腦血管結(jié)構(gòu)的改變、腦血流動(dòng)力學(xué)改變、血腦屏障病破壞;隨后可能是腦小血管疾病引發(fā)的腦結(jié)構(gòu)和網(wǎng)絡(luò)的改變?！蓖鯎碥娊忉?，AD與血管的關(guān)聯(lián)一方面是血管損害、血腦屏障破壞等引發(fā)認(rèn)知障礙;另一方面可激發(fā)和加速神經(jīng)變性過程。

這些路徑最終指向AD，但人們很可能只了解到線路圖中的細(xì)枝末節(jié)，或者個(gè)別節(jié)點(diǎn)，而居高臨下的整體如何仍未可知。

目前有一些試驗(yàn)顯示，尼莫地平雖不能預(yù)防伴血管性認(rèn)知障礙的急性缺血性卒中患者的認(rèn)知下降，但可改善患者的記憶能力?！斑@些研究結(jié)果為我們探索預(yù)防AD提供了新的方向?！蓖鯎碥娬f。

3.新機(jī)制現(xiàn)曙光：是因是果仍不得而知

研究顯示，AD患者的腦內(nèi)存在異常高水平的炎性因子及其相關(guān)免疫炎性的標(biāo)志物?！暗乾F(xiàn)在仍不清楚炎性因子是因?yàn)橛辛薃D的病癥之后，機(jī)體的防衛(wèi)，還是AD的起因?！迸c會(huì)一位專家表示，也有研究在嘗試清除炎性因子，看是否能改善認(rèn)知功能。

在AD新藥的領(lǐng)域，中國(guó)于2018年6月傳出好聲音，由中國(guó)海洋大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所和上海綠谷制藥聯(lián)合研發(fā)的治療AD新藥“甘露寡糖二酸（GV-971）”當(dāng)月順利完成臨床Ⅲ期試驗(yàn)。該藥于當(dāng)年11月由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局接受申報(bào)。

據(jù)GV-971發(fā)明人中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉教授介紹，GV-971抗AD作用機(jī)制獨(dú)特，除了抑制β淀粉樣蛋白之外，還可以通過調(diào)控腸道菌群降低腦內(nèi)炎癥反應(yīng)。該制劑能夠靶向AD發(fā)病的多個(gè)環(huán)節(jié)，多靶點(diǎn)一齊發(fā)力，既能針對(duì)重點(diǎn)、也能兼顧大局。

據(jù)國(guó)際AD協(xié)會(huì)2018年報(bào)告，目前全球共有約5000萬AD患者，2050年將達(dá)1億5200萬人。美國(guó)AD協(xié)會(huì)預(yù)計(jì)，如有一款可針對(duì)多種可能的病因、改變AD病程并改善癥狀的新藥上市，未來5年可將重度AD病例減少50%，2050年將減少80%。

雖然對(duì)于AD發(fā)病的機(jī)理仍不確定，但越來越清晰的一點(diǎn)是，對(duì)付AD的妙藥，不會(huì)是“單線程”的，而應(yīng)該是個(gè)“多面手”。