左甲狀腺素對早產(chǎn)兒暫時性低甲狀腺素血癥的治療價值

胡曉晶 耿秋菊 李紅 韓文超 侯靜 劉文東

早產(chǎn)兒暫時性低甲狀腺素血癥(transient hypothyroxinemia of premature，THOP)是由于早產(chǎn)兒下丘腦-垂體-甲狀腺軸負(fù)反饋機(jī)制不成熟、甲狀腺合成分泌異常等原因所導(dǎo)致的暫時性的甲狀腺功能低下，主要表現(xiàn)為甲狀腺素(T4)水平的下降而不伴有促甲狀腺激素(TSH)水平的升高[1-2]。研究報道的THOP發(fā)生率12%～64%不等，而且早產(chǎn)兒胎齡越小、出生體重越低，THOP發(fā)生率越高[3-4]。大量實(shí)驗(yàn)室研究提示，甲狀腺素在腸道發(fā)育和出生后腸道成熟中發(fā)揮重要作用，甲狀腺素不足會改變胃腸道的功能和代謝[5-7]。早產(chǎn)兒出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、胃潴留、腹脹、便秘等喂養(yǎng)不耐受表現(xiàn)可能與其暫時性低甲狀腺素血癥有關(guān)，但目前尚無流行病學(xué)研究的證據(jù)。本研究旨在探討在窗口期給予THOP早產(chǎn)兒短療程、小劑量的左甲狀腺素替代治療，是否利于改善其喂養(yǎng)不耐受，優(yōu)化胃腸道管理，縮短住院日等近期療效?，F(xiàn)總結(jié)資料，報告如下。

資料與方法

1. 一般資料：選擇2016年6月—2018年10月在本院新生兒科住院，在生后第7天采用免疫化學(xué)發(fā)光法查靜脈血促甲狀腺激素(TSH)以及游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)水平確診為THOP的早產(chǎn)低出生體重兒。本研究共納入THOP早產(chǎn)兒60例，男35例，女25例，胎齡28～32周17例，32～34周31例，34～35周12例。我們按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組：對照組30例，男18例，女12例；治療組30例，男17例，女13例。比較兩組患兒的胎齡、性別、出生體重等一般情況未見統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

2. 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)胎齡28～35周。(2)出生體重1 000～2 500 g。(3)確診為THOP，診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清總甲狀腺素(TT4)或FT4水平降低，低于同胎齡同日齡第10百分位數(shù)以下，而TSH正常(一般不超過20 mU/L)。(4)存在喂養(yǎng)不耐受的表現(xiàn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)：①喂養(yǎng)過程中出現(xiàn)頻繁嘔吐(≥3次/天)；②每日喂奶量不增或減少(持續(xù)超過3 d)；③出現(xiàn)胃潴留或胃排空差(潴留量超過上次喂奶量的1/3)；④腹脹；⑤胃內(nèi)咖啡物，大便潛血陽性；符合其中一條即為喂養(yǎng)不耐受[8]。

3. 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)先天性甲狀腺功能減低癥患兒(TT4<77 nmol/L且TSH>20 mU/L)。(2)單純低FT3綜合征患兒。(3)伴有其他系統(tǒng)嚴(yán)重合并癥(包括多發(fā)畸形、紫紺型先天性心臟病、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、新生兒敗血癥、膽紅素腦病者)，及母親產(chǎn)前可能有影響妊娠結(jié)果的復(fù)雜疾病(如惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)或減低)的患兒。

4. 方法：兩組患兒均給予呼吸管理、循環(huán)支持、抗感染、靜脈營養(yǎng)、護(hù)理、保暖等基礎(chǔ)生命支持治療，以及胃腸管理包括早期微量喂養(yǎng)、口腔按摩刺激、非營養(yǎng)性吸吮、體位療法等。從生后第7天采血檢測甲狀腺功能確診為THOP后，治療組加予左甲狀腺素片(Merck Serono，注冊證號：H20140052)5 μg/ kg·d，口服1次/天，每周抽血檢測T4及TSH水平，直至T4恢復(fù)正常給予停用藥物。

5. 觀測指標(biāo)記錄：兩組患兒治療后采用美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的全自動化學(xué)發(fā)光診斷試劑盒和全自動生化分析儀檢測血清FT3、FT4、TSH水平，詳細(xì)記錄病情變化、每日液體出入量、每日進(jìn)奶量、胃內(nèi)殘留量、體重及大小便、住院天數(shù)等情況，觀察患兒喂養(yǎng)不耐受持續(xù)時間、恢復(fù)至出生體重時間、達(dá)全胃腸喂養(yǎng)時間及平均住院時間、藥物的不良反應(yīng)等指標(biāo)，比較兩組之間的差異。

結(jié)果

1. 兩組THOP早產(chǎn)兒治療后血甲狀腺功能比較

治療組給予小劑量左甲狀腺素治療后，兩組患兒血清TSH和FT4水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療組FT3水平(1.5 ± 0.4)pmol/L明顯高于對照組(1.1 ± 0.3)pmol/L，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組THOP早產(chǎn)兒治療后血甲狀腺功能比較

注：兩組比較，*P<0.05

2. 兩組THOP早產(chǎn)兒臨床觀察指標(biāo)比較

與對照組相比，治療組給予小劑量左甲狀腺素后，其喂養(yǎng)不耐受持續(xù)時間、恢復(fù)至出生體重時間、達(dá)到全胃腸喂養(yǎng)時間、平均住院時間均明顯縮短，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。治療組在左甲狀腺素使用過程中未發(fā)現(xiàn)有藥物不良反應(yīng)，藥物對患兒的體溫、心率、呼吸等也無明顯影響。

表2 兩組THOP早產(chǎn)兒治療后臨床觀察指標(biāo)比較

注：兩組比較，*P<0.05

討論

隨著新生兒醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步及早產(chǎn)低體重兒存活率不斷上升，早產(chǎn)兒的營養(yǎng)管理面臨新的挑戰(zhàn)。早產(chǎn)低體重兒不僅易發(fā)生喂養(yǎng)不耐受，影響其生長發(fā)育[8]，而且延長了住院時間，增加了家庭和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的負(fù)擔(dān)。由于早產(chǎn)兒的甲狀腺發(fā)育未完善以及發(fā)病相關(guān)甲狀腺功能障礙，早產(chǎn)低體重兒往往伴有暫時性低甲狀腺素血癥(THOP)，且胎齡越小，體重越輕，生后應(yīng)激反應(yīng)持續(xù)時間越長，高水平的TSH不能有效地刺激T3、T4反應(yīng)性升高，血清T4、FT3、FT4水平變低[9]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺素在腸道發(fā)育和出生后腸道成熟中發(fā)揮重要作用，而甲狀腺素不足會改變胃腸道的功能和代謝。所以，對于暫時性低甲狀腺素血癥早產(chǎn)兒的腸內(nèi)營養(yǎng)更應(yīng)該受到重視。

腸道作為甲狀腺激素的貯存池和激素活動的調(diào)節(jié)器，甲狀腺素在腸道發(fā)育和成熟中具有重要作用。甲狀腺疾病通常影響胃腸道系統(tǒng)，甲狀腺功能減退癥與胃腸道疾病有著錯綜復(fù)雜的關(guān)系[10]。甲狀腺素影響包括葡萄糖在內(nèi)的物質(zhì)在小腸內(nèi)的運(yùn)輸[11]，改變胃腸道的代謝和功能。Fabiyi[7]等通過切除大鼠的甲狀腺模擬甲狀腺功能減退癥，研究甲狀腺素替代治療對部分胃腸道器官的影響。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退，大鼠的小腸長度、直徑明顯縮短，腸壁厚度增加，腸道絨毛長度和窩深較小，甲狀腺功能減退時腸腔葡萄糖轉(zhuǎn)移較少，而甲狀腺素治療后葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)增加。結(jié)果證實(shí)，甲狀腺功能減退癥降低了小腸吸收的形態(tài)學(xué)變量作為降低小腸轉(zhuǎn)移能力的機(jī)制，而甲狀腺素替代增加了這些變量作為增加小腸轉(zhuǎn)移能力的機(jī)制。胃饑餓素等腸道激素是重要的食欲和能量調(diào)節(jié)肽，具有重要的促食作用，能增加食物攝入，使體重增加和脂肪生成，有研究發(fā)現(xiàn)胃饑餓素等腸道激素與TSH、FT3、FT4有顯著相關(guān)性，甲狀腺激素參與腸道激素的代謝調(diào)節(jié)[12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于暫時性低甲狀腺素血癥的早產(chǎn)兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加予小劑量左甲狀腺素(5 μg/kg·d)可明顯提高其FT3水平，并且顯著縮短喂養(yǎng)不耐受持續(xù)時間、恢復(fù)出生體重時間、達(dá)到全胃腸喂養(yǎng)時間、喂養(yǎng)過渡時間及住院時間。這與國內(nèi)有些報道的結(jié)果相似，例如陳詠鴿等[13]做過相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)小劑量的甲狀腺素能改善早產(chǎn)兒的喂養(yǎng)不耐受。徐景武等[14]報道，THOP早產(chǎn)兒補(bǔ)充小劑量的甲狀腺素能縮短靜脈營養(yǎng)、喂養(yǎng)不耐受持續(xù)時間及住院時間等。由此可見，左甲狀腺素既可增加早產(chǎn)兒吃奶后腸道消化功能、促進(jìn)胃腸蠕動，同時可促進(jìn)嬰幼兒神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的發(fā)育，強(qiáng)化其持續(xù)吸吮力，推動胃腸發(fā)育成熟。所以本研究認(rèn)為病理狀態(tài)下早產(chǎn)兒T3、T4明顯降低時，應(yīng)短期、適量補(bǔ)充甲狀腺素，既可預(yù)防腦損害的產(chǎn)生，又有利于原發(fā)病的康復(fù)。

綜上所述，采用小劑量、短療程左甲狀腺素口服有利于早產(chǎn)低體重兒胃腸功能成熟，有利于早產(chǎn)兒后期順利喂養(yǎng)，縮短早產(chǎn)兒經(jīng)口喂養(yǎng)過渡時間，促進(jìn)其體質(zhì)量提升，改善喂養(yǎng)質(zhì)量，縮短喂養(yǎng)不耐受持續(xù)時間，降低平均住院日，近期效果滿意。另外，根據(jù)腦腸軸理論體系，小劑量、短療程左甲狀腺素口服進(jìn)一步完善了早產(chǎn)兒腸道成熟管理措施，有利于改善神經(jīng)系統(tǒng)遠(yuǎn)期預(yù)后，提高患兒的生存質(zhì)量。