補(bǔ)腎法治療人工流產(chǎn)術(shù)后月經(jīng)過(guò)少病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與meta分析

肖瀟 滕秀香 危一飛 孫文華 趙葳 姚海洋 劉丹

近年來(lái)，隨著人們性觀念的開(kāi)放和生育年齡的推后，意外妊娠逐漸增多，而人工流產(chǎn)手術(shù)是一種避孕失敗后最常見(jiàn)的補(bǔ)救措施，現(xiàn)已為廣大女性所接受。國(guó)家衛(wèi)健委在《人工流產(chǎn)后避孕服務(wù)規(guī)范(2018版)》中披露，近年來(lái)中國(guó)人工流產(chǎn)數(shù)量大，每年約900多萬(wàn)例，近年來(lái)發(fā)生率呈不斷上升趨勢(shì)。月經(jīng)過(guò)少是人工流產(chǎn)術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥[1]，其病因可能與刮宮直接損傷子宮內(nèi)膜功能層、宮腔感染、性腺軸反饋失調(diào)、子宮內(nèi)膜雌孕激素受體含量減少有關(guān)。西醫(yī)尚未將月經(jīng)過(guò)少列為獨(dú)立的疾病，只是歸屬于許多疾病的并發(fā)癥狀或疾病狀態(tài)，如不及時(shí)調(diào)治，或?qū)⒂绊懺新言谧訉m內(nèi)膜種植，導(dǎo)致不孕，或反復(fù)流產(chǎn)、閉經(jīng)、卵巢早衰等，同時(shí)給病人造成較大的心理壓力。西醫(yī)治療一般采用激素療法，副作用較大，停藥后療效欠理想，不易被患者接受。

中醫(yī)學(xué)有“月經(jīng)過(guò)少病”病名，古籍載為“經(jīng)水少”“月經(jīng)乍少”“經(jīng)水澀少”等。中醫(yī)學(xué)“月經(jīng)過(guò)少(hypomenorrhea)”概念，指月經(jīng)周期正常，經(jīng)量較常量明顯減少，甚至點(diǎn)滴即凈；或經(jīng)行時(shí)間不足2天，經(jīng)量亦少。一般認(rèn)為月經(jīng)量少于20 mL即可診斷[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，月經(jīng)過(guò)少病病機(jī)以腎虛為根本?！陡登嘀髋啤分^:“夫經(jīng)本于腎”、“經(jīng)水出諸腎”?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》亦云:“天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下”。女子的月經(jīng)來(lái)潮與腎氣的強(qiáng)盛，腎精的充盈，沖任的通盛，氣血的滿溢等有著密切的聯(lián)系，而腎為沖任之本。人工流產(chǎn)術(shù)是指人為使胚胎墜墮的過(guò)程，在中醫(yī)學(xué)中系金刃損傷胞宮，屬“墮胎”病的范疇。《婦科玉尺》中有云:“是知正產(chǎn)者，正如果中粟熟，其殼自開(kāi)，兩無(wú)所損；……小產(chǎn)如生采，破其皮殼，斷其根蒂，豈不重于大產(chǎn)”。人工流產(chǎn)術(shù)如未熟之粟而強(qiáng)折之，必然會(huì)損傷腎-天癸-沖任-胞宮軸，以致腎氣不足、精血不充，沖任血海虧虛，“經(jīng)化源不足”而致經(jīng)行量少。臨床常以諸補(bǔ)腎法，或滋補(bǔ)腎陰，或溫補(bǔ)腎陽(yáng)，從“腎”論治人工流產(chǎn)術(shù)后月經(jīng)過(guò)少病，以期調(diào)整腎之陰陽(yáng)平衡，經(jīng)量正常之效。諸臨床研究個(gè)案[3-5]亦證實(shí)，以補(bǔ)腎法治療該病具有療效。本研究以Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，對(duì)中醫(yī)補(bǔ)腎法治療人工流產(chǎn)術(shù)后月經(jīng)過(guò)少病的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，為臨床決策提供循證依據(jù)。

資料與方法

1.資料來(lái)源:以SU=(‘補(bǔ)腎’+‘益腎’+‘歸腎’+‘強(qiáng)腎’+‘滋腎’)and SU=(‘月經(jīng)過(guò)少’+‘月經(jīng)稀少’+‘月經(jīng)量少’)and FT=(‘隨機(jī)’)為檢索式檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)；以(月經(jīng)量少or月經(jīng)稀少or月經(jīng)過(guò)少)*主題:(補(bǔ)腎or歸腎or強(qiáng)腎or益腎or滋腎)* (隨機(jī))為檢索式檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)；以(M=補(bǔ)腎+M=益腎+M=歸腎+M=強(qiáng)腎+M=滋腎)*(M=月經(jīng)量少+M=月經(jīng)稀少+M=月經(jīng)過(guò)少)*(U=隨機(jī))為檢索式檢索中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)；以((2#補(bǔ)腎or歸腎or強(qiáng)腎or益腎or滋腎)AND(月經(jīng)量少or月經(jīng)稀少or月經(jīng)過(guò)少))AND “隨機(jī)”[全字段:智能]為檢索式搜索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)。各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間范圍均為該數(shù)據(jù)庫(kù)最早收錄時(shí)間至2018年6月。

2.納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomize Controlled Trial,RCT)，無(wú)論是否使用盲法及隨機(jī)隱匿，無(wú)語(yǔ)種及發(fā)表限制。(2)研究的病歷資料符合中醫(yī)月經(jīng)過(guò)少病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且月經(jīng)過(guò)少病出現(xiàn)在人工流產(chǎn)術(shù)后，有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，療效判定符合公認(rèn)的判定標(biāo)準(zhǔn)，如中醫(yī)婦科教材或國(guó)際公認(rèn)的婦科指南等。(3)研究所報(bào)告的基線數(shù)據(jù)完整，有觀察人數(shù)、病例來(lái)源、用藥時(shí)間等指標(biāo)。(4)研究的干預(yù)措施：觀察組予補(bǔ)腎法(中藥飲片或中成藥)或補(bǔ)腎法聯(lián)合雌孕激素人工周期治療，對(duì)照組予雌孕激素人工周期替代治療。中藥藥物組成中，補(bǔ)腎類(lèi)中藥不少于3種或不少于全部藥物種數(shù)的30%。藥物功效的判斷、分類(lèi)，參考普通高等教育“十二五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》(第六版)。(5)觀察指標(biāo)：有效率；月經(jīng)量、子宮內(nèi)膜厚度、中醫(yī)證候積分改變；不良反應(yīng)。

3.排除標(biāo)準(zhǔn):(1)非流產(chǎn)引起的月經(jīng)過(guò)少患者。(2)觀察組治療聯(lián)合針灸、耳穴壓豆、非人工周期西藥或中藥人工周期等。(3)對(duì)照組為安慰劑對(duì)照、空白對(duì)照、中藥或其他西藥對(duì)照、針刺或其他非藥物治療對(duì)照等。(4)個(gè)案分析、專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)、綜述、動(dòng)物試驗(yàn)、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等。

4.文獻(xiàn)信息提取與質(zhì)量評(píng)價(jià):(1)文獻(xiàn)信息提取由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立完成，意見(jiàn)不一致時(shí)由第3位評(píng)價(jià)者進(jìn)一步確定。(2)采用自擬資料提取表，采用Note Express軟件提取資料，信息包括：研究的一般情況；2組基線情況；試驗(yàn)的干預(yù)措施；主要結(jié)局測(cè)量指標(biāo)；文獻(xiàn)質(zhì)量情況等。(3)納入文獻(xiàn)的“方法學(xué)質(zhì)量”評(píng)價(jià)，按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0.1推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)量表(risk of bias，ROB)進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)序列生成、隨機(jī)隱藏、盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整、選擇性結(jié)果報(bào)告、其他偏倚等。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0版統(tǒng)計(jì)軟件。二分類(lèi)變量結(jié)局指標(biāo)，選用相對(duì)危險(xiǎn)度(odds ratio，OR)作為效應(yīng)尺度指標(biāo)；連續(xù)性險(xiǎn)變量結(jié)局指標(biāo)，判定方法一致時(shí)選用均差(mean difference，MD)作為效應(yīng)尺度指標(biāo)，判定方法不一致時(shí)選用標(biāo)準(zhǔn)均差(standard mean difference，SMD)作為效應(yīng)尺度指標(biāo)。采用95%可信區(qū)間(confidence interval，CI),P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.1或I2<50%，異質(zhì)性在可接受范圍內(nèi)，選用固定效應(yīng)模型(fixed effect model，F(xiàn)EM)合并分析；若研究間存在異質(zhì)性P<0.1或I2>50%，認(rèn)為異質(zhì)性不可忽略，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析。若研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model，REM)分析以控制混雜因素，降低異質(zhì)性程度。

結(jié)果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果：初檢中文文獻(xiàn)，篩出補(bǔ)腎中藥治療月經(jīng)過(guò)少病文獻(xiàn)CNKI 176篇、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)160篇、VIP56篇、CBM90篇。各庫(kù)文獻(xiàn)合并后剩余324篇。英文文獻(xiàn)0篇。最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)13篇，均為中文文獻(xiàn)，其中學(xué)位論文5篇、期刊8篇。見(jiàn)圖1。

2. 納入研究的一般特征，歸納整理后見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

3. 質(zhì)量評(píng)價(jià)：納入的13項(xiàng)RCT研究中，4項(xiàng)研究描述了恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)方法，為低風(fēng)險(xiǎn)；5項(xiàng)研究描述的數(shù)據(jù)不完整；所有研究均未報(bào)告分配隱藏及使用盲法；所有研究均未報(bào)告是否有選擇偏倚和其他偏倚來(lái)源。ROB量表質(zhì)量評(píng)價(jià)及分級(jí)結(jié)果見(jiàn)圖2。

4.有效率評(píng)價(jià)

(1)補(bǔ)腎相關(guān)方劑組與西藥組對(duì)比有效率：納入的8項(xiàng)RCT研究，有效率采用二分類(lèi)方法描述。補(bǔ)腎相關(guān)方劑組411例，有效372例，有效率90.5%；西藥組376例，有效304例，有效率80.9%。各研究之間無(wú)異質(zhì)性(P=0.10>0.05、I2=40%<50%)，采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析顯示，OR=2.27，95% CI：1.49，3.45，P<0.01。見(jiàn)圖3。

(2)補(bǔ)腎相關(guān)方劑聯(lián)合西藥組與西藥組對(duì)比有效率：納入的3項(xiàng)RCT研究，有效率采用二分類(lèi)方法描述。補(bǔ)腎相關(guān)方劑聯(lián)合西藥組103例，有效93例，有效率90.3%；西藥組103例，有效70例，有效率68.0%。各研究之間無(wú)異質(zhì)性(P=0.99>0.05、I2=0%<50%)，采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析顯示，OR=4.48，95% CI：2.05，9.76，P<0.01。見(jiàn)圖4。

5.月經(jīng)量比較：2項(xiàng)研究報(bào)道了月經(jīng)量，均為補(bǔ)腎相關(guān)方劑組與西藥組比較，均采用連續(xù)變量描述，因計(jì)量方法不同，未納入meta分析。其中1項(xiàng)研究[11]使用月經(jīng)失血圖積分評(píng)價(jià)，補(bǔ)腎相關(guān)方劑組30例，積分49.37±18.93，西藥組30例，積分30.53±23.78。1項(xiàng)研究[6]使用月經(jīng)量粗略估算表評(píng)價(jià)，補(bǔ)腎相關(guān)方劑組40例，月經(jīng)量37.7±5.9 ml，西藥組38例，月經(jīng)量 27.7±9.0 ml。

圖3 補(bǔ)腎相關(guān)方劑組與西藥組對(duì)比有效率分析森林圖

6.子宮內(nèi)膜厚度比較

(1)補(bǔ)腎相關(guān)方劑組與西藥組對(duì)比治療后子宮內(nèi)膜厚度：7項(xiàng)研究報(bào)道了子宮內(nèi)膜厚度，均采用連續(xù)變量描述，試驗(yàn)組241例，對(duì)照組239例。各研究之間存在異質(zhì)性(P=0.00001<0.05、I2=98%>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。Meta分析顯示，MD=0.52，95% CI：-0.82，1.86，P>0.05。見(jiàn)圖5。

(2)補(bǔ)腎相關(guān)方劑聯(lián)合西藥組與西藥組對(duì)比治療后子宮內(nèi)膜厚度：3項(xiàng)研究報(bào)道了子宮內(nèi)膜厚度，均采用連續(xù)變量描述，補(bǔ)腎相關(guān)方劑聯(lián)合西藥組103例，西藥組103例。各研究之間存在異質(zhì)性(P=0.0005<0.05、I2=87%>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。Meta分析顯示，MD=1.87，95% CI：1.07，2.66，P<0.01。見(jiàn)圖6。

7.中醫(yī)證候積分比較

(1)補(bǔ)腎相關(guān)方劑組與西藥組對(duì)比治療后中醫(yī)證候積分：6項(xiàng)研究報(bào)道了中醫(yī)證候積分，均采用連續(xù)變量描述，補(bǔ)腎相關(guān)方劑組201例，西藥組199例。各研究之間存在異質(zhì)性(P=0.00001<0.05、I2=91%>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。Meta分析顯示，MD=-4.54，95% CI：-6.26，-2.82，P<0.01。見(jiàn)圖7。

(2)補(bǔ)腎相關(guān)方劑聯(lián)合西藥組與西藥組對(duì)比治療后中醫(yī)證候積分：2項(xiàng)研究報(bào)道了中醫(yī)證候積分，均采用連續(xù)變量描述，補(bǔ)腎相關(guān)方劑聯(lián)合西藥組70例，西藥組70例。各研究之間存在異質(zhì)性(P=0.00001<0.05、I2=94%>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。Meta分析顯示，MD=-4.18，95% CI：-4.79，-3.57，P<0.01。見(jiàn)圖8。

圖4 補(bǔ)腎相關(guān)方劑聯(lián)合西藥組與西藥組對(duì)比有效率分析森林圖

圖5 補(bǔ)腎相關(guān)方劑組與西藥組對(duì)比子宮內(nèi)膜厚度森林圖

圖6 補(bǔ)腎相關(guān)方劑聯(lián)合西藥組與西藥組對(duì)比子宮內(nèi)膜厚度森林圖

圖7 補(bǔ)腎相關(guān)方劑組與西藥組對(duì)比中醫(yī)癥候總積分森林圖

圖7 補(bǔ)腎相關(guān)方劑聯(lián)合西藥組與西藥組對(duì)比中醫(yī)癥候總積分森林圖

8.安全性比較：6項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)，歸納見(jiàn)表2。

9.發(fā)表偏倚：對(duì)12項(xiàng)RCT總體療效繪制漏斗圖。漏斗圖不對(duì)稱(chēng)，表明存在發(fā)表偏倚。可能與陰性結(jié)果文章未發(fā)表有關(guān)；不排除與樣本量、干預(yù)措施、方法質(zhì)量學(xué)等因素有關(guān)。見(jiàn)圖9。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

圖9 總有效率漏斗圖

討論

本研究提示，以補(bǔ)腎法治療人工流產(chǎn)術(shù)后月經(jīng)過(guò)少病是相對(duì)有效的干預(yù)措施?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[19]表明，補(bǔ)腎中藥如淫羊霍、補(bǔ)骨脂、菟絲子、牛膝等含有與植物雌激素相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)可能與人類(lèi)雌激素類(lèi)似；或存在可以與人類(lèi)雌激素受體結(jié)合的基團(tuán)；或以其他方式與機(jī)體作用，在人體內(nèi)表現(xiàn)出雌激素樣效應(yīng)。有研究[20-21]亦表明，補(bǔ)腎中藥可促進(jìn)子宮內(nèi)膜分泌功能、內(nèi)膜腺體及間質(zhì)同步化、增加子宮內(nèi)膜厚度而改善內(nèi)膜局部微環(huán)境。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[22]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎中藥具有調(diào)控卵巢、子宮內(nèi)膜相關(guān)因子及受體水平的作用，對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸具有多環(huán)節(jié)、多途徑、多層次調(diào)節(jié)作用，提高垂體促性腺激素水平，提高卵巢對(duì)垂體促性腺激素的反應(yīng)性，從而促進(jìn)卵巢、子宮發(fā)育，提高子宮內(nèi)膜雌、孕激素受體含量。另一研究表明[23]：補(bǔ)腎中藥能夠提高機(jī)體雌激素水平并提高機(jī)體VEGF含量，改善子宮血流，促使子宮血管新生，促進(jìn)了子宮內(nèi)膜修復(fù)。

系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析結(jié)果顯示，補(bǔ)腎法相關(guān)方劑組有效率優(yōu)于西藥組(雌-孕激素人工周期療法)；子宮內(nèi)膜厚度改善與西藥組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；中醫(yī)證候積分改善優(yōu)于西藥組；月經(jīng)量改善方面因納入文獻(xiàn)較少未進(jìn)行meta分析，但兩項(xiàng)研究均顯示補(bǔ)腎中藥組相較與西藥組在改善月經(jīng)量方面具有優(yōu)勢(shì)。補(bǔ)腎法相關(guān)方劑聯(lián)合西藥組有效率優(yōu)于西藥組(雌-孕激素人工周期療法)；子宮內(nèi)膜厚度及中醫(yī)證候積分改善均優(yōu)于西藥組。西藥組及補(bǔ)腎相關(guān)方劑聯(lián)合西藥組可見(jiàn)不良反應(yīng)，主要變現(xiàn)為乳房脹痛、頭痛及胃腸道不適，而補(bǔ)腎法相關(guān)方劑組均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，使用安全。

本研究存在的不足：(1)文獻(xiàn)篩選和評(píng)價(jià)方面，剔除了非RCT以及無(wú)診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入排除標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)出處文獻(xiàn)。但納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量不高，發(fā)表偏倚趨勢(shì)存在。所有納入文獻(xiàn)均未提及盲法、隨訪。(2)分析過(guò)程中，子宮內(nèi)膜厚度、中醫(yī)證候積分結(jié)果異質(zhì)性大?？赡芘c數(shù)值記錄在臨床上操作差別較大，不同評(píng)分者對(duì)各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)理解存在差異，以及與納入文獻(xiàn)數(shù)較少等因素有關(guān)。但結(jié)果依然是試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，不影響結(jié)論。(3)安全性方面，納入文獻(xiàn)將出現(xiàn)癥狀主要?dú)w為胃腸道系統(tǒng)的不良反應(yīng)。由于系統(tǒng)評(píng)價(jià)屬二次研究，受制于前期文獻(xiàn)的樣本量，因此，在安全性方面的評(píng)價(jià)還需要更多數(shù)據(jù)支持。鑒于以上局限，期望今后的研究更加重視研究文獻(xiàn)的選取，擴(kuò)大樣本量，以便更系統(tǒng)地分析補(bǔ)腎法治療人流術(shù)后月經(jīng)過(guò)少病的療效。