阿托西班應(yīng)用于雙胎妊娠極早期胎膜早破的病例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

蔣蕾 張燕 郭月華 丁蕾 馬文革

摘要 對于雙胎妊娠的極早期胎膜早破（EPPROM）通過改進(jìn)產(chǎn)科技術(shù)以及新生兒的護(hù)理，并積極進(jìn)行保胎治療減少妊娠不良結(jié)局的發(fā)生。案例報(bào)告：1名32歲的孕婦通過輔助生殖技術(shù)懷上了雙胞胎。從孕27+3周出現(xiàn)陰道流液和劇烈的子宮收縮。使用利托君和MgSO4均不能控制早產(chǎn)的發(fā)生，于是應(yīng)用阿托西班保胎。到孕32+6周阿托西班停藥后，子宮收縮逐漸增強(qiáng)，急行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠，分娩2個新生兒，均為女性，Agpar評分分別為9-10-10分、8-10-10分，體重分別為1900g、1700g。雙胞胎是健康的，兩新生兒目前均已從新生兒科順利出院。相比于其他保胎藥物，阿托西班不良反應(yīng)小，幫助延長了極早期胎膜早破、早產(chǎn)臨產(chǎn)的雙胎妊娠的孕周，得到了一個較好的妊娠結(jié)局。

關(guān)鍵詞 阿托西班;雙胎妊娠;極早期胎膜早破;早產(chǎn)臨產(chǎn)

伴隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，雙胎妊娠發(fā)牛率逐年上升。雙胎妊娠帶來雙重驚喜更意味著雙重甚至多重風(fēng)險(xiǎn)的降臨。輔助牛殖技術(shù)為患不孕癥的夫婦帶來了雙胞胎，這些不易懷孕的人群，更迫切要求盡可能延長雙胎妊娠的孕周以增加新生兒的成活率.減少并發(fā)癥的發(fā)生。目前用于早產(chǎn)的最常見保胎藥是利托君和硫酸鎂（MgSO4），然而服用p受體興奮劑如利托君會出現(xiàn)明顯心悸，惡心嘔吐、震顫、絨毛膜羊膜炎、高血糖[l]、低血鉀等不良反應(yīng)[2]，導(dǎo)致治療中斷。此外，使用MgSO4治療早產(chǎn)會對呼吸系統(tǒng)造成損害的問題也值得關(guān)注[3]。阿托西班是一種縮宮素受體拮抗劑，可以抑制縮宮素誘發(fā)的子宮收縮，2000年首次在奧地利上市，是近年臨床上治療早產(chǎn)的熱點(diǎn)藥物。南于雙胎妊娠的特殊性，應(yīng)盡量選擇安全性高的宮縮抑制劑。對于雙胎妊娠極早期胎膜早破應(yīng)早期識別，早期積極干預(yù)，盡量延長胎齡、提高胎肺成熟度、降低母嬰感染率，降低妊娠不良結(jié)局的發(fā)生率。

病歷資料

孕婦，32歲，通過輔助生殖技術(shù)懷孕，為雙絨毛膜雙羊膜囊的雙胎妊娠。此前曾于2010年當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行剖宮產(chǎn)娩一足月女活嬰，數(shù)小時(shí)后夭折f死因不詳）。剖宮產(chǎn)術(shù)后患不孕癥，于4年前行人工授精后行宮外孕行保守治療。22+5周，盆腔超音波顯示宮頸管縮短（2.5cm），完全臥床休息和口服黃體酮用量的從300mg/d增加到600mg/d。住院治療5d后復(fù)查宮頸長度（3.0cm）且無先兆流產(chǎn)癥狀后出院。孕中期母體血清篩查低風(fēng)險(xiǎn)（1/1300）。27+3周，因陰道流液伴偶有腹痛，未見紅從急診收入院。陰道檢查：陰道口少量清亮液體流出，pH試紙變藍(lán)，宮頸管消退30%，但沒有擴(kuò)張。經(jīng)過與孕婦和家屬討論關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后，選擇繼續(xù)妊娠。南于胎膜早破，盡管C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平（0.8 m/dL）低于臨界值，仍預(yù)防性給予靜脈點(diǎn)滴抗牛素。當(dāng)被注入利托君8mg/hr劑量，患者主訴嚴(yán)重的惡心嘔吐以及心悸，但仍有頻繁的子宮收縮（5～10 min的時(shí)間間隔），利托君20.8mg/hr，已達(dá)最大劑量，子宮收縮頻率有所好轉(zhuǎn)。第2天，因孕婦嘔吐嚴(yán)重改為MgSO4抑制子宮收縮，MgSO41.6g/hr，已達(dá)最大劑量，仍有不規(guī)律宮縮，于是改為阿托西班保胎。C-反應(yīng)蛋白水平最高1次4.68 mg/dL，之后監(jiān)測均低于4 mg/dL。宮頸分泌物培養(yǎng)進(jìn)行每周1次或2次，根據(jù)結(jié)果和抗牛素藥物敏感性試驗(yàn)來指導(dǎo)治療。同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素促肺成熟。29周后陰道流液停止l周，腹部超聲測量雙胎A胎兒羊水深度7 cm，B胎兒的羊水深度約4.Ocm。由于阿托西班價(jià)格高昂，家屬要求停止阿托西班的治療。l周后患者訴陣發(fā)性下腹墜脹，少量陰道流液。陰查：宮頸軟，宮頸管已消退，宮口開大1cm。因此，再次使用阿托西班，劑量調(diào)整為10.5 mg/hr，然后降至9mg/hr。在孕30周時(shí)，更改阿托西班劑量6 mg/hr，用藥l周病情穩(wěn)定后停藥。孕32+6周，孕婦突發(fā)子宮收縮增強(qiáng)且規(guī)律（3～5min的時(shí)間間隔），此時(shí)使用阿托西班后孕婦仍訴腹痛頻繁，陰查：宮頸軟，宮口開大2cm。遂行急癥剖宮產(chǎn)術(shù)，手術(shù)順利。羊水色清亮，羊水量分別為500mL和100 mL，新生兒均為女性，阿氏評分分別為9-10-10分、8-10-10分，體重分別為100g、1700g，外觀均未見畸形。檢查胎盤為獨(dú)立2個。兩新生兒均存活，后轉(zhuǎn)入新牛兒ICU，兩早產(chǎn)兒的CRP水平正常，但在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房均預(yù)防性使用抗生素。最初，這對雙胞胎都接受持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）的通氣支持。兩個新生兒恢復(fù)良好，分別于6d和8d后祛除通氣支持，治療35 d后出院，出院時(shí)兩新生兒體重分別為2300g、2150g。

討論

極早期胎膜早破的危險(xiǎn)因素很多，本病例中的孕婦有不良孕產(chǎn)史且患有不孕癥，此次雙胎妊娠較為珍貴，承擔(dān)著巨大的心理壓力，在強(qiáng)烈的應(yīng)激狀態(tài)下，可能通過內(nèi)分泌機(jī)理增加極早期胎膜早破的風(fēng)險(xiǎn)[4]。輔助生殖技術(shù)是全世界不孕患者的福音，同時(shí)多胎妊娠也增加了產(chǎn)科風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。

對于本病例中的孕婦來說不幸的是，傳統(tǒng)的宮縮抑制劑如利托君和MgSO4似乎無法控制她的子宮收縮活動。難以忍受的不良反應(yīng)，如心悸、惡心嘔吐發(fā)牛于利托君和MgSO4使用后不久，即使使用的劑量并不大。對于這種情況，我們改用了阿托西班。阿托西班在24-33周能有效抑制的宮縮且不良反應(yīng)少。它被推薦用于胎膜完整[5]，胎膜破裂[6]，或在宮頸環(huán)扎術(shù)之前的保胎治療[7]。然而，在最近的一項(xiàng)薈萃分析納入1695名孕婦，有5名孕婦使用阿托西班后并沒有降低早產(chǎn)的發(fā)生[8]。在安慰劑對照試驗(yàn)中南羅梅羅等人涉及531名受試者[9]，14名阿托西班治療患者和5名安慰劑治療的患者隨機(jī)分配，均不足24周;<24周的阿托西班組，胎兒死亡的發(fā)牛率較高。然而，在最近的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)收集40名孕周< 24周的孕婦[10]，證實(shí)即使在18和24周的妊娠，阿托西班作為早產(chǎn)保胎治療也是有效的。利托君是美國食品和藥物監(jiān)督管理局第一個也是唯一批準(zhǔn)用于保胎的藥物。作為β1選擇性腎上腺素受體激動劑，利托君的藥物作用原理是通過結(jié)合于子宮β2受體，使腺苷酸環(huán)化酶活化，促進(jìn)細(xì)胞中cAMP分泌，而cAMP可調(diào)節(jié)子宮平滑肌對Ca2+與前列腺素的敏感度及細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，細(xì)胞中Ca2+濃度降低后，子宮平滑肌緊張消除從而使宮縮頻率及時(shí)間降低。有報(bào)道表明[11]，β2腎上腺素受體激動劑可提高胎盤血液流量，降低血管平滑肌緊張度，調(diào)節(jié)宮內(nèi)供氧平衡，雖然利托君有較好的抑制宮縮治療早產(chǎn)的效果，但其不良反應(yīng)為使用后母兒心率增快、心肌耗氧量增加、血糖升高、水鈉潴留、血鉀降低等，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)肺水腫、心力衰竭等，嚴(yán)重影響母胎健康。MgSO4是另一種臨床常用保胎藥物，但長期應(yīng)用會致使胎兒出現(xiàn)骨骼脫鈣及新牛兒骨折。最近有證據(jù)顯示，母體血液循環(huán)當(dāng)中血清鎂離子水平升高可能與新牛兒腦室出血有相關(guān)性[2]。相反，一個更近的隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)MgS04在極早產(chǎn)保胎時(shí)應(yīng)用會保護(hù)胎兒的大腦且對母體無明顯影響[13]。但眾多國外數(shù)據(jù)表明MgSO4作為宮縮抑制劑效果微弱，且有許多不良反應(yīng)，主要涉及心血管和呼吸系統(tǒng)。在我們雙胞胎的經(jīng)歷了胎膜早破、早產(chǎn)臨產(chǎn)，由于不良反應(yīng)顯著，使用利托君和MgSO4僅取得了有限效果，無法抑制頻繁宮縮的發(fā)牛。阿托西班已被證明有利于在妊娠早期使用，能延長妊娠時(shí)間[14]。作為縮宮素受體拮抗劑的代表藥物，阿托西班通過競爭性結(jié)合子宮蛻膜和肌層上的縮宮素受體，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+，松弛子宮平滑肌，從而達(dá)到對宮縮的抑制作用。阿托西班近幾年的研究認(rèn)為在臨床上對宮縮的抑制效果良好，不良反應(yīng)少。英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)院（RCOG）推薦的藥物使用指南中指出若保胎其效果相似[15]，對早產(chǎn)治療，目前阿托西班是歐洲藥物總署批準(zhǔn)用于的唯一具有特異性作用的宮縮抑制劑。在引起母胎更少不良反應(yīng)力‘面對鈣通道阻滯劑類或阿托西班藥物的選擇更為傾向，而非B受體激動劑。ACOG指出因在單胎妊娠短期保胎治療的有效性方面，宮縮抑制劑有較好的效果，推薦其同樣適用于雙胎妊娠晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)[16]。綜上，對于雙胎妊娠早產(chǎn)孕婦的治療，不僅要關(guān)注保胎效果同樣要注意保胎的安全性。對于阿托西班藥物治療，孕婦有較好的耐受性、不良反應(yīng)少，是一種安全有效的保胎藥物。雖然阿托西班價(jià)格較貴，但可節(jié)省對母兒不良反應(yīng)的救護(hù)費(fèi)用、患者住院時(shí)的檢查費(fèi)用及監(jiān)護(hù)費(fèi)用，其保胎治療綜合費(fèi)用的優(yōu)劣需進(jìn)一步展開統(tǒng)計(jì)研究。目前對于雙胎妊娠孕婦保胎治療的研究較少，如何使雙胎妊娠保胎更安全、更有效及其對新生兒的遠(yuǎn)期預(yù)后有待進(jìn)一步研究。

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