血栓抽吸聯(lián)合梗死相關(guān)動脈內(nèi)給予替羅非班及硝普鈉對STEMI無復(fù)流的療效及安全性評價(jià)

徐莉瓊，陳安芳，唐成玥，李德錦

(成都市雙流區(qū)第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610299)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)是在冠狀動脈粥樣硬化狹窄的基礎(chǔ)上出現(xiàn)斑塊破裂，從而形成血栓急性堵塞血管腔造成心肌缺血損傷。盡快有效開通罪犯血管，重建心肌血供，盡可能減少心肌組織的損害是該病的治療關(guān)鍵[1]。急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(proximate percutaneous coronary intervention，PPCI)是公認(rèn)為治療STEMI患者最有效的手段[2]。目前許多研究表明，PPCI治療中血栓抽吸聯(lián)合替羅非班可以減輕無復(fù)流現(xiàn)象，且安全性較好。然而，許多血栓負(fù)荷高的患者在PPCI時(shí)仍會出現(xiàn)慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象。這是由于冠狀動脈遠(yuǎn)端栓塞、微血管痙攣、內(nèi)皮功能障礙、缺血性損傷以及微循環(huán)障礙等所引起[3]。REOPEN-AMI試驗(yàn)提示，硝普納(NTP)可以顯著提高PPCI術(shù)后ST段完全回落比例(STR)，減少梗死相關(guān)動脈(Infarction-related artery，IRA)無復(fù)流或慢血流的發(fā)生，同時(shí)可以改善心功能[4]。目前關(guān)于STEMI進(jìn)行急診PCI術(shù)中，血栓抽吸聯(lián)合替羅非班及NTP是否安全有效的臨床研究較少，本研究主要觀察重度血栓負(fù)荷的STEMI患者，急診PCI術(shù)中使用血栓抽吸聯(lián)合IRA內(nèi)替羅非班及NTP的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料連續(xù)入選雙流區(qū)第一人民醫(yī)院2014年5月至2017年6月所有PPCI的STEMI患者，根據(jù)造影結(jié)果血栓負(fù)荷TIMI血栓分級≥2級的患者納入本研究，共86例。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合2010年《急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并符合PPCI指征，IRA直徑≥2.5 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥75歲；②心源性休克；③既往經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)、支架植入術(shù)和冠狀動脈旁路移植術(shù)；④既往有出血史；⑤6周前進(jìn)行大的外科手術(shù)；⑥1年前患腦血管??；⑦腎功能不全；⑧補(bǔ)救性PCI；⑨對替羅非班過敏。按編號單雙數(shù)隨機(jī)分為A、B兩組各43例，兩組年齡、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1，所有患者簽署手術(shù)同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法所有STEMI患者嚼服阿司匹林腸溶片(拜爾醫(yī)藥保健有限公司，BJ32225)300 mg 、硫酸氫氯吡格雷(波立維，賽諾菲(杭州)圣德拉堡民生制藥有限公司，6 A551)600 mg、阿托伐他汀鈣(立普妥，輝瑞制藥有限公司，R34411)40 mg，靜脈給予肝素鈉注射液(海普天，成都市海通藥業(yè)有限公司，170312)100 U/kg。冠脈造影后進(jìn)行血栓抽吸，血栓抽吸后前向血流恢復(fù)，再經(jīng)抽吸導(dǎo)管至IRA病變段進(jìn)行冠脈內(nèi)藥物注射。A組給予替羅非班(遠(yuǎn)大醫(yī)藥(中國)有限公司，20041165)10 μg/kg冠脈內(nèi)推注，隨后200 μg NTP(武漢仁福藥業(yè)，21017010-1)快速推注，20 ml肝素鹽水2 min緩慢推注；B組給予替羅非班10 μg/kg冠脈內(nèi)推注，隨后5 ml肝素鹽水快速推注，20 ml肝素鹽水2 min緩慢推注。之后，兩組患者均成功置入藥物洗脫支架。術(shù)中每超過1小時(shí)靜脈推注1000U普通肝素，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)維持在1.5～2倍。術(shù)后均以0.075 μg/(kg·min)持續(xù)微泵泵入替羅非班8～12 h。術(shù)后長期口服阿司匹林100 mg/d和波立維75 mg/d(至少12個(gè)月)、立普妥20 mg/d以及冠心病規(guī)范化治療，根據(jù)術(shù)中情況皮下注射低分子肝素3～7 d。

1.3 觀察指標(biāo)由兩位有經(jīng)驗(yàn)的心內(nèi)科介入醫(yī)生根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法對其進(jìn)行評估。①TIMI血栓分級：0級：無血栓；1級：管腔顯影模糊，無確切血栓；2級：明確的血栓，但<1/2血管直徑；3級：明確的血栓，1/2～2倍血管直徑；4級：明確的血栓，>2倍血管直徑；5級：全堵病變。②TIMI血流分級：0級：血管遠(yuǎn)端無前向血流；1級：造影劑部分通過，但不能填充遠(yuǎn)端血管。2級：造影劑能完全填充遠(yuǎn)端血管，但充填和消除速度比正常慢。3級：造影劑快速充盈遠(yuǎn)端血管并迅速消除[ 5]。③STR：術(shù)前及術(shù)后90分鐘各檢查心電圖1次，統(tǒng)計(jì)ST段最高導(dǎo)聯(lián)ST段較術(shù)前回落≥50%的例數(shù)及百分比。心電圖醫(yī)生對血管造影數(shù)據(jù)不知情。④ TMPG：0級為IRA區(qū)域心肌無造影劑顯影；1級造影劑緩慢灌注，但不能從微血管排空，心肌顯影在超過3個(gè)心動周期時(shí)仍存在；2級為造影劑均延遲進(jìn)出微血管，但在3個(gè)心動周期后排空；3級為造影劑正常進(jìn)出微血管[6]。⑤心功能指標(biāo)：術(shù)后1周行超聲心動圖檢查測定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；⑥術(shù)后隨訪6月，由?？漆t(yī)生進(jìn)行電話或再次入院后評估，觀察主要不良心血管事件(Major adverse cardiovascular events，MACE)的發(fā)生，：包括嚴(yán)重心絞痛、靶血管再次血運(yùn)重建、再發(fā)急性心肌梗死、心力衰竭加重及心源性猝死。⑦ 大出血情況：血紅蛋白下降>50 g/L；需要輸血≥3單位；需外科手術(shù)治療；顱內(nèi)出血；腹膜后出血。隨訪過程中，兩組隨訪均無失訪情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床基線和血管造影特征比較兩組間冠心病危險(xiǎn)因素和癥狀發(fā)作到血管再通時(shí)間，以及IRA和TIMI血流分級無顯著差異，兩組PCI支架直徑和支架長度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者的臨床基線資料比較

2.2 兩組術(shù)后觀察指標(biāo)比較與B組比較，A組術(shù)后TIMI3級血流更優(yōu)，PCI術(shù)后A組STR較高，TMPG 2～3級的比例較高，術(shù)后1周LVEF較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組之間MACE的發(fā)生率及大出血的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組MACEs的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中A組1例心衰加重再次住院，B組2例心絞痛加重，1例心衰加重；兩組大出血的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其中A組發(fā)生2例消化道出血，B組發(fā)生1例消化道出血。見表3。

表3 兩組患者術(shù)后觀察指標(biāo)比較

3 討論

目前許多研究表明，STEMI的患者大多數(shù)存在高血栓負(fù)荷，在進(jìn)行PPCI時(shí)，臨床上發(fā)現(xiàn)有部分患者盡管支架置入前進(jìn)行血栓抽吸和(或)冠脈內(nèi)使用替羅非班，術(shù)后血管再通，且血管造影也未見血管機(jī)械阻塞，但仍出現(xiàn)冠脈前向血流緩慢或無復(fù)流現(xiàn)象。無(慢) 復(fù)流的發(fā)生原因考慮與血管收縮、血栓、斑塊脫落以及術(shù)中微小血栓形成導(dǎo)致遠(yuǎn)端血管栓塞、微循環(huán)功能障礙有關(guān)，且與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及手術(shù)機(jī)械等因素?fù)p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)。無復(fù)流的發(fā)生大大降低PPCI的療效，成為PPCI最難克服的難題。對于急診PCI中“無復(fù)流”現(xiàn)象，預(yù)防尤為重要[7]。無復(fù)流的原因中，血管收縮和微循環(huán)痙攣被認(rèn)為是最重要和最有可能逆轉(zhuǎn)的機(jī)制之一。

替羅非班是一種短效制劑，競爭性抑制纖維蛋白原和血小板膜糖蛋白IIB/IIIA受體的集合，抑制血小板活化，減少炎性因子的釋放，抑制纖維蛋白原和血小板結(jié)合，對無復(fù)流的預(yù)防和治療均起到重要作用[8]。NTP是一氧化氮(NO)的直接供體，不需要細(xì)胞內(nèi)代謝生成NO，NO通過擴(kuò)張血管而增加血流量，也可抑制血管遠(yuǎn)端病變血小板聚集[9]。

本研究通過血栓抽吸導(dǎo)管給予固定劑量的NTP(200 μg)聯(lián)合替羅非班，揭示了兩組患者在臨床特征和冠脈造影特征一致的情況下，A組比B組在提高IRA最終TIMI，STR和TMBG更有效，術(shù)后1周LVEF A組優(yōu)于B組，而心肌再灌注水平可以通過心電圖中抬高的 STR來反映，抬高的 ST 段迅速回落是心肌恢復(fù)有效灌注的重要標(biāo)志[10]。因此，通過血栓抽吸導(dǎo)管給予NTP聯(lián)合替羅非班較單獨(dú)給予替羅非班更能改善心肌灌注，從而減少心肌損傷，進(jìn)一步改善預(yù)后。此外，通過血栓抽吸導(dǎo)管將NTP及替羅非班直接作用于IRA的安全性和耐受性相當(dāng)好，兩組MACE和大出血的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中固定劑量(200 μg)并沒有導(dǎo)致嚴(yán)重的或持續(xù)性可能引發(fā)休克狀態(tài)的低血壓。

本研究在許多方面不同于以往的研究。首先，以前NTP是在慢血流或無復(fù)流出現(xiàn)后才給予，而本研究中，NTP聯(lián)合替羅非班在慢血流或無復(fù)流出現(xiàn)之前給予，起到預(yù)防在先。此外，以前NTP主要是通過指引導(dǎo)管注射到冠狀動脈，而本研究NTP通過血栓抽吸導(dǎo)管直接注入IRA，局部用藥，起效更快，全身副作用更少。本研究也存在局限性，樣本量少，時(shí)間短，其遠(yuǎn)期預(yù)后還需要進(jìn)行更大樣本量和更長時(shí)間隨訪來進(jìn)一步研究。

總之，重度血栓負(fù)荷的STEMI患者進(jìn)行PPCI時(shí)，血栓抽吸導(dǎo)管聯(lián)合IRA內(nèi)給予替羅非班及NTP(200 μg)，可以減少無復(fù)流的發(fā)生，提高心肌灌注，改善心臟功能，且不增加MACE及大出血風(fēng)險(xiǎn)。