普瑞巴林劑量對腹腔鏡子宮全切術患者術后疼痛的影響

李勝，蘭云平

（1.衢州市婦幼保健院 麻醉科，浙江 衢州 324000；2.衢州市人民醫(yī)院 麻醉科，浙江 衢州 324000）

術后鎮(zhèn)痛是是改善手術患者生活質(zhì)量的前提，超前鎮(zhèn)痛可防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感化，從而減輕術后疼痛，提供患者恢復期舒適度[1-2]。有研究[3]證明，包含使用非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS）、阿片類和抗癲癇藥在內(nèi)的超前鎮(zhèn)痛方法的術后鎮(zhèn)痛，效果均優(yōu)于預防性鎮(zhèn)痛。阿片類藥物具有副作用，包括惡心、嘔吐、腸梗阻、瘙癢、呼吸抑制、尿潴留與便秘等，降低了腹腔鏡手術的益處[4]。因此，應盡量減少使用阿片類藥物，并且患者疼痛程度應達到不再需要麻醉性鎮(zhèn)痛藥的水平。普瑞巴林是一種抗驚厥藥，可減少鈣進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)末梢，同時降低P物質(zhì)、谷氨酸和去甲腎上腺素等水平，這些物質(zhì)均在產(chǎn)生痛覺方面可以發(fā)揮主要作用[5-6]。多項報道[7-10]表明，服用普瑞巴林可改善術后疼痛，從而減少阿片類藥物使用及其相關副作用。也有研究[8-9]指出，普瑞巴林無法減輕大型手術術后痛疼，其鎮(zhèn)痛作用僅限于某些小型手術。但普瑞巴林超前鎮(zhèn)痛的遠期療效、最佳劑量和治療時間仍需要一步研究。本研究旨在評估不同濃度（75、150和300 mg）普瑞巴林在選定的時間點下（術前1晚、術前30 min和術后6 h），行腹腔鏡子宮切除術患者的超前鎮(zhèn)痛效果，以期發(fā)現(xiàn)普瑞巴林減輕行腹腔鏡子宮切除術患者術后急性疼痛的最佳有效濃度。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取衢州市婦幼保健院130例患者進行評估，其中因不符合入選標準的排除48例。因此，本研究共入組符合以下標準者82例：美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologist，ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級；年齡35～65歲；擇期行腹腔鏡子宮切除術。60例隨機分成3個治療組，22例歸入對照組。為了分析數(shù)據(jù)，采用意向治療法?；颊呷丝趯W特征所示各組患者人口統(tǒng)計學與疾病特征匹配良好。見表1。

排除標準：精神疾病、常規(guī)使用鎮(zhèn)痛藥、慢性疼痛史、普瑞巴林過敏者、藥物濫用史者、無法理解視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）表、嚴重臟器病變者、軀體功能障礙者以及手術時間超過3 h者。

1.2 倫理聲明

本前瞻性、隨機、安慰劑對照和雙盲研究于2016年1月－2016年12月在衢州市婦幼保健院進行，本研究經(jīng)衢州市婦幼保健院研究倫理委員會批準，所有參與者均簽署知情同意書。

1.3 研究干預與隨機分組

患者按醫(yī)囑用0～10分的VAS評分評估疼痛情況，0分表示無痛，10分表示最痛。安慰劑和普瑞巴林制成顏色與外觀相同的膠囊，并根據(jù)計算機生成的隨機化列表由醫(yī)院藥房包裝，試驗藥物由一名不參與研究的護士發(fā)放。將計算機生成的隨機編號封入密封不透明信封中，患者隨機抽取，從而將患者隨機分成4組。第1、2和3組（每組20例）患者在術前1 d、術前30 min和術后6 h分3次分別口服濃度為75、150和300 mg的普瑞巴林膠囊，而對照組（n=22）按相同方案接受匹配劑量的安慰劑治療。這一劑量范圍（225～900 mg）目前已有較多研究采用[10-11]。筆者在研究過程中也密切注意患者的不良反應，如有相應癥狀及時加以處理，不良反應發(fā)生極低。檢測生命體征，并進行鎮(zhèn)靜評分。靜脈置管監(jiān)測后，術前予以林格氏液3 ml/kg、咪達唑侖2 mg和芬太尼1μg/kg。插管前，患者再予以硫噴妥鈉5.0 mg/kg和阿曲庫銨0.5 mg/kg誘導麻醉。予以異丙酚100～150μg/kg維持麻醉。術中每30 min予以阿曲庫銨10 mg和芬太尼50μg。

如果患者血壓在術中超過160/100 mmHg，則增加三硝酸甘油酯（trinitroglycerin，TNG）5μg/min的劑量，需將血壓降低至140/90 mmHg。用含有CO2的氣腹針建立氣腹，并維持腹內(nèi)壓在14 mmHg，4根套管針（2根10 mm和2根5 mm）留置在標準位置。麻醉醫(yī)師、患者和外科醫(yī)生均對分組情況不知情。一組外科專家采用相同術式對各組行TLH或SLH。記錄手術時間、平均出血量（根據(jù)抽液）、子宮大小、子宮重量和術后閉式引流情況，同時記錄麻醉和手術時間。術前通知患者可按需要索取鎮(zhèn)痛藥。拔管后，患者轉(zhuǎn)至監(jiān)護康復病房，并接受雙氯芬酸100 mg進行痛疼處置。完全清醒后，患者轉(zhuǎn)至病房，然后在0、2、4、6、12和24 h時間點用靜息時VAS評分評估疼痛強度，以及用術后12和24 h主動活動時的VAS評分評估疼痛強度。根據(jù)患者自身要求，均給予口服雙氯芬酸鈉100 mg（最大劑量為300 mg/d）。如果患者要求改善鎮(zhèn)痛效果或VAS評分超過5分，則肌注哌替啶50 mg，每日最大劑量為200 mg（1次/6 h）。

1.4 數(shù)據(jù)采集與結(jié)局

記錄24 h內(nèi)所用哌替啶及雙氯芬酸鈉總濃度。若患者要求鎮(zhèn)痛效果高于最大推薦劑量，則排除該患者。1名對研究不知情、來自其他科室的護士記錄疼痛評估情況。此外，記錄與普瑞巴林相關的術后副作用，如：惡心、嘔吐、眩暈、頭痛、鎮(zhèn)靜、視力障礙和瘙癢等。用三點量表（0=無惡心，1=輕度惡心，2=中度惡心，3=嘔吐）記錄各患者術后24 h內(nèi)的不良反應和惡心嘔吐頻率。中重度惡心嘔吐可靜注甲氧氯普胺8 mg治療。根據(jù)Ramsay評分對患者意識水平進行評估和分級：1分為焦慮、不安和煩躁，2分為合作和安靜，3分為僅對命令有反應，4分為對強聲刺激反應敏捷，5分為對強聲刺激反應遲鈍，6分為對口頭指令無任何反應[7]。Ramsay評分≥4分視為鎮(zhèn)靜。主要結(jié)局指標為靜息時和運動時VAS評分，而次要結(jié)局指標為手術時間、平均出血量、鎮(zhèn)靜評分、術后24 h內(nèi)不良反應與術后惡心嘔吐發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計分析。用單因素方差分析（ANOVA）和χ2檢驗比較各組間基線特征、次要結(jié)局指標和副作用。用重復觀測ANOVA分析主要結(jié)局指標（靜息時和運動時平均VAS評分值）。模型以治療為定量因素，以年齡、體重和哌替啶及雙氯芬酸濃度為協(xié)變量。同時用邦弗朗尼事后檢驗來觀察各組在特定時間點的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 4組患者主要結(jié)局指標比較

各組在6個時間點測量結(jié)果中靜息時VAS評分見表2。靜息時，接受鎮(zhèn)痛治療的患者治療主要效果顯著（F=17.38，P=0.000）?；貧w模型顯示，治療效應量約占靜息時鎮(zhèn)痛變化的41.3%。邦弗朗尼事后檢驗顯示，4組間VAS評分差異有統(tǒng)計學意義。盡管研究期間，各組疼痛平均值均有所下降，但重復觀測ANOVA檢驗顯示，VAS評分差異無統(tǒng)計學意義，表明4組隨著時間推移無顯著變化（F=1.59，P=0.164）。見附圖。所用濃度與特定時間點間也無交互效應，根據(jù)所用普瑞巴林濃度，表明不同時間點疼痛緩解評分變化差異完全相同（F=1.00，P=0.462）。

表2 4組患者靜息時VAS評分比較 （分，±s）Table2 Comparison of VAS at rest of four groups （score，±s）

表2 4組患者靜息時VAS評分比較 （分，±s）Table2 Comparison of VAS at rest of four groups （score，±s）

組別 0 h 2 h 4 h 6 h 12 h 24 h第 1組（n =20） 3.35±0.74 3.12±0.44 2.43±0.59 2.05±0.81 2.35±0.67 1.34±0.47第 2組（n =20） 3.95±0.61 3.72±0.81 3.11±0.74 1.95±0.51 1.46±0.52 0.45±0.12第 3組（n =20） 3.65±0.58 3.15±0.81 3.02±0.68 1.73±0.43 0.85±0.17 0.24±0.09對照組（n =22） 3.86±0.71 3.61±0.79 3.31±0.94 3.09±0.97 3.22±0.92 2.54±0.67 F值 1.74 1.62 3.84 4.92 6.82 9.14 P值 0.152 0.229 0.031 0.021 0.002 0.000

附圖 行腹腔鏡子宮切除術患者的疼痛評分Attached fig.Pain score of patients undergoing laparoscopic hysterectomy

各組在運動時VAS評分見表3。運動時疼痛緩解，接受鎮(zhèn)痛治療的患者治療主要效果顯著（F=5.62，P=0.002）?；谑潞蠓治?，各組均有所差異。與靜息時主要結(jié)局指標類似，運動時的時間點內(nèi)治療效果大致相同，并且治療類型與時間間隔間無任何交互效應（F=1.28，P=0.281）。

2.2 4組患者次要結(jié)局指標與副作用比較

各組間的副作用（如惡心嘔吐）頻率差異無統(tǒng)計學意義（P=0.098）。4組的副作用和次要結(jié)局指標見表4。各組間鎮(zhèn)靜評分差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000）。事后檢驗分析顯示，第3組的鎮(zhèn)靜評分平均值明顯高于其他組，但其他3組間差異無統(tǒng)計學意義。各組手術時間（P=0.052）和平均出血量（P=0.562）差異無統(tǒng)計學意義。4組間插入閉式引流（作為影響疼痛評分的一個因素）差異無統(tǒng)計學意義（P=0.894）。各組的眩暈、頭痛、視力障礙和瘙癢等其他副作用頻率可忽略不計。

表3 4組患者運動時VAS評分比較 （分，±s）Table3 Comparison of VAS during exercise of four groups （score，±s）

表3 4組患者運動時VAS評分比較 （分，±s）Table3 Comparison of VAS during exercise of four groups （score，±s）

12 h 24 h第 1組（n =20） 2.92±0.71 1.91±0.44第 2組（n =20） 2.05±0.51 1.25±2.12第 3組（n =20） 1.15±0.58 0.25±0.44對照組（n =22） 3.86±0.83 3.04±0.65 F值 5.72 8.94 P值 0.013 0.001組別

表4 4組患者次要結(jié)局指標和副作用的結(jié)果比較Table Comparison of secondary outcome and sides effect of four groups

3 討論

引入微創(chuàng)技術是為了使患者更舒適，希望能比開放手術后疼痛更輕，但術后組織創(chuàng)傷或損傷極為痛苦[11]。阿片類藥物已被用于降低微創(chuàng)手術術后疼痛，但大量使用阿片類藥物會引起許多圍手術期副作用，如：呼吸困難、困倦和鎮(zhèn)靜、術后惡心和嘔吐等[4]。普瑞巴林可通過減弱組織損傷誘導的背角神經(jīng)元超興奮性，在術后疼痛治療方面發(fā)揮重要的作用。普瑞巴林所需的達峰時間為1 h，同時在24～48 h內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)[12]。雖然已有研究對普瑞巴林治療急性術后疼痛的效果進行評估，但普瑞巴林濃度和手術類型仍存在爭議[13]。

本研究表明，不管濃度高低，普瑞巴林超前應用于腹腔鏡子宮切除術與改善鎮(zhèn)痛效果相關，使用75、150及300 mg濃度普瑞巴林均能有效減輕術后疼痛。其他研究[14]表明，低濃度普瑞巴林無法減輕術后疼痛，可能是因為低濃度普瑞巴林單次給藥或患者特征不一致。本研究證實，提高普瑞巴林濃度（150和300 mg）可明顯降低VAS評分。在腹腔鏡膽囊切除術的研究中也可見類似結(jié)果[15]。還有研究[16]發(fā)現(xiàn)，提高普瑞巴林濃度與不良反應風險增加相關。相反，JOKELA等[17]的研究表明，150和300 mg普瑞巴林的術前濃度不僅無法降低腹腔鏡子宮切除術后的疼痛評分，而且與不良反應（眩暈、視力模糊和頭痛）的發(fā)生率增加相關。本研究結(jié)果與JOKELA等[17]結(jié)果有差異，可能由于本組患者術前接受兩次超前鎮(zhèn)痛，術后6 h給予1次即可產(chǎn)生更好的鎮(zhèn)痛效果。

臨床試驗的隨機分組可控制混雜變量，然則普瑞巴林與非甾體抗炎藥間發(fā)生一定相互作用的若干變量尚無法明確其中的關系。如果疼痛評分和服用鎮(zhèn)痛藥可分為兩個獨立結(jié)局指標進行評估，則不會考慮普瑞巴林的凈影響或服用鎮(zhèn)痛藥的影響。在重復ANOVA中，筆者以鎮(zhèn)痛藥（哌替啶和雙氯芬酸）為混雜變量。普瑞巴林組靜息時和運動時的疼痛評分均低于對照組，300 mg普瑞巴林為最有效濃度。近期一項Meta分析[18]表明，普瑞巴林與阿片類藥物用藥組中靜息和運動時疼痛評分降低有關，但未建議治療急性疼痛的適宜濃度。在本研究中，盡管300 mg普瑞巴林的鎮(zhèn)靜評分明顯更高，但副作用發(fā)生率4組間差異無統(tǒng)計學意義。此外，還有予以更高濃度普瑞巴林（600 mg）的研究，然而眩暈和鎮(zhèn)靜等副作用的發(fā)生率更高[19]。因此，筆者建議，用150 mg普瑞巴林來更好地進行鎮(zhèn)痛和減輕副作用。4組患者術后惡心嘔吐發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，表明用藥安全性與對照組相當。

綜上所述，超前服用75、150和300 mg普瑞巴林能夠減輕腹腔鏡子宮切除術后疼痛。比較不同濃度和副作用后顯示，口服150 mg普瑞巴林是腹腔鏡子宮切除術后減輕術后疼痛的一種安全、有效的方法。