穴位貼敷干預(yù)慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期系統(tǒng)評價和Meta分析

胡海宇,孫敏燕,朱正陽,宣麗華,虞彬艷,

(1.浙江中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院,杭州 310053;2.浙江省中醫(yī)院,杭州 310053)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為特征,可以預(yù)防和治療的常見疾病[1]。流行病學及現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)[2-3],伴隨環(huán)境及生活方式的改變,COPD在全世界的發(fā)病率及病死率呈逐年上升趨勢,并造成了巨大的社會及經(jīng)濟負擔。COPD防治研究提出[4],反復(fù)急性加重將導(dǎo)致COPD患者肺功能及生活質(zhì)量的顯著下降,加強穩(wěn)定期病情的控制及減少急性加重發(fā)作是其預(yù)防控制的關(guān)鍵?，F(xiàn)代醫(yī)學在治療COPD急性期有顯著優(yōu)勢,但在其早期預(yù)防、穩(wěn)定期病情控制等還存在不足。傳統(tǒng)醫(yī)學[5-6]治療肺系疾病的歷史悠久,其有效、簡便、不良反應(yīng)少等優(yōu)點,在社會上得到廣泛認同。

現(xiàn)代應(yīng)用穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療開展了較多臨床試驗,結(jié)果顯示取得良好療效,但受限于試驗設(shè)計的不規(guī)范和樣本數(shù)量的不充分性等因素,穴位貼敷療效的確切性仍存在爭議。本研究將采用循證醫(yī)學方法,檢索目前所能獲得的相關(guān)文獻并進行系統(tǒng)評價和 Meta分析,客觀評價穴位貼敷干預(yù)COPD穩(wěn)定期的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①研究類型為臨床隨機對照試驗,無論是否使用盲法,語言限定中、英文。②研究對象符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》2013版[4]及2007版[7]中穩(wěn)定期診斷標準。③干預(yù)措施,試驗組為穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療,對照組為應(yīng)用或不應(yīng)用安慰劑聯(lián)合基礎(chǔ)治療。④結(jié)局指標,主要指標為總有效率(TE)、常用肺功能指標如一秒用力呼氣容積占用力肺活量比值(FEV1%)及氣道阻塞的肺量測定(FEV1/FVC);次要指標為呼吸問卷評分(CAT)、圣喬治呼吸疾病問卷評分(SGRQ)、不良反應(yīng)等。

1.2 排除標準

①不同穴位貼敷方法或不同選穴組方的試驗組與對照組治療的比較。②試驗組含穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療合并其他治療與基礎(chǔ)治療的比較。③動物實驗研究、綜述文獻、重復(fù)發(fā)表及系列文章。

1.3 檢索策略

計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)(Wanfang)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、the Cochrane Library、Pubmed、OVID、ECO(Electronic Collections Online)、Medline、OA lster。檢索時限均從建庫至2018年5月。根據(jù)干預(yù)措施和疾病名稱為主題詞和自由詞進行檢索,文獻類型則進行人工篩選,篩選文獻中是否提及隨機分配和對照。中文檢索：干預(yù)措施關(guān)鍵詞主要包含冬病夏治、穴位貼敷、天灸、灸法、貼敷、敷貼、治未病、膏藥、經(jīng)、絡(luò)、三伏、針灸等。疾病名稱關(guān)鍵詞主要包含COPD、慢性阻塞性肺疾病、肺疾病、氣流受限、穩(wěn)定期、咳嗽、上氣、喘癥、肺脹、氣急、氣短、呼吸困難、喘息、胸悶等。并根據(jù)每個數(shù)據(jù)庫的特點適當調(diào)整檢索策略。英文檢索：干預(yù)措施關(guān)鍵詞包括 acupoint application、acupoint plaster therapy、acupoint sticking therapy、point、acupoint、plastering therapy、local application therapy、plaster、application、acupuncture、dog days、channels、collaterals、preventive treatment of disease等。疾病關(guān)鍵詞包括 COPD、chronic obstructive pulmonary disease、stable period、remission period等。詳見表1。

表1 以CNKI為例,檢索方式如下

手工檢索《中國針灸》《針刺研究》《上海針灸雜志》并使用Google、百度學術(shù)等進行補充檢索。制定統(tǒng)一檢索策略后由 2位研究小組成員同時進行,在檢索完畢后由 2人對檢索結(jié)果進行交叉核對,如存在分歧,則請第3方加入討論解決。

1.4 文獻篩選及資料提取

2位研究小組成員根據(jù)Cochrane Handbook[8]獨立閱讀題目和摘要,篩除明顯不相關(guān)文獻,對可能符合納入標準的,獲取全文后進行全文閱讀,以確定文獻是否符合納入標準。如存在分歧,則請第 3方加入討論解決。并對每一篇符合納入標準的文獻進行資料提取。資料提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時間、樣本量、樣本基線信息、文獻質(zhì)量評價相關(guān)要素、納入標準、治療時間及地點、療程周期、干預(yù)及對照措施、相關(guān)結(jié)局指標。

1.5 文獻質(zhì)量評價

參照 Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風險評估工具使用Revman 5.3對納入的文獻進行質(zhì)量評價。包括以下 7項：①隨機序列的產(chǎn)生;②分配隱藏;③實施者和參與者雙盲;④結(jié)局評估中的盲法;⑤不全結(jié)局數(shù)據(jù);⑥選擇性報告;⑦其他。每項按具體細則分別作出低度、高度和未明。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用Revman 5.3進行Meta分析。分類變量采用相對危險度(relative risk, RR),數(shù)值變量采用均數(shù)差(mean difference, MD)為效應(yīng)指標,均以 95%可信區(qū)間(CI)表示。卡方檢驗納入研究的異質(zhì)性,若無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＞0.1,I2≤50%),采用固定效應(yīng)模型;若存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P≤0.1,I2＞50%)時,分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因,必要時行敏感性分析及亞組分析,并采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。當異質(zhì)性過大時,只進行描述性分析。

1.7 結(jié)局指標GRADE評級

根據(jù) GRADE證據(jù)質(zhì)量分級系統(tǒng)采用 GRADE profiler 3.6對結(jié)局指標的證據(jù)質(zhì)量進行評級。首先按基礎(chǔ)研究設(shè)計方法劃分為高、中、低、極低4個等級。本次納入的均為RCT試驗,質(zhì)量等級為最高,根據(jù)5條降級因素下調(diào)證據(jù)級別。5條降級因素包括①研究的局限性;②研究結(jié)果不一致;③間接證據(jù);④精確度不夠;⑤發(fā)表偏倚。每項按GRADE系統(tǒng)提供的具體細則分別作出不減分,減1分或減2分。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻流程

初步檢索獲得中文文獻1341篇,英文文獻0篇。經(jīng)閱讀文題初篩納入文獻 142篇;經(jīng)閱讀題目和全文次篩納入50篇;進一步閱讀全文,最終納入14篇[9-22]。納入流程見圖1。

圖1 穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療干預(yù)COPD穩(wěn)定期文獻納入流程圖

2.2 納入文獻基本特征

共納入文獻14篇,受試COPD穩(wěn)定期患者共1184例,其中試驗組590例,對照組594例。其中12項試驗[9-13,15-18,20-22]為穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療與基礎(chǔ)治療的比較,2項試驗[14,19]為穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療與安慰劑聯(lián)合基礎(chǔ)治療的比較。

基礎(chǔ)治療主要包括機械通氣、抗炎、祛痰劑、支擴劑等COPD穩(wěn)定期常規(guī)治療。

各研究的單次穴位貼敷留置時間從0.5～12 h不等,2項研究[10,21]未提及;療程從1～12個月不等。

許多學校對研究生在讀研期間發(fā)表論文的數(shù)量都做了明確的規(guī)定和要求，有的研究生為了達到論文發(fā)表數(shù)量，往往采取一稿多投，或者將同樣內(nèi)容的論文稍微修改，投到別處增加稿件被錄用的可能性。由此可見，一稿多投多發(fā)在高校普遍存在，必須引起高度重視。

納入研究的結(jié)局包括TE、FEV1%、FEV1/FVC、CAT及SGRG等。

納入文獻均為中文文獻,各研究對象的年齡、性別等均進行了基線比較,具有可比性。1項研究[19]報告了不良反應(yīng)。詳見表2。

表2 穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療干預(yù)COPD穩(wěn)定期納入文獻的基本特征

2.3 方法學質(zhì)量評價

7項研究[10-15,21]采用隨機數(shù)字表法,但未說明具體方法,其余 7項研究[9,16-20,22]僅提及隨機;1項研究[9]提及采用信封法,其余均未提及隨機隱蔽;2項研究[14,19]在對照組中設(shè)置了安慰劑,所有研究均未提及盲法;2項研究[14,16]說明了脫落數(shù)和脫失原因,1項研究[10]僅報道了脫落數(shù)。所有研究均交代了基線情況和可比性,但4項研究[15,17,20,22]缺乏基線數(shù)據(jù)描述。詳見圖2。

圖2 穴位貼敷干預(yù)COPD穩(wěn)定期納入文獻的偏倚風險評估

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 TE比較

納入文獻7篇[11,15-18,20,22],共計613例患者。異質(zhì)性檢驗無統(tǒng)計學意義(P=0.84,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療 TE優(yōu)于基礎(chǔ)治療[RR=1.23,95%CI(1.15,1.32),P＜0.00001]。詳見圖3。

圖3 穴位貼敷干預(yù)COPD穩(wěn)定期試驗組與對照組TE比較

2.4.2 FEV1%比較

2.4.2.1 穴位貼敷+基礎(chǔ)治療與基礎(chǔ)治療

圖4 穴位貼敷干預(yù)COPD穩(wěn)定期穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療與基礎(chǔ)治療FEV1%比較

2.4.2.2 穴位貼敷+基礎(chǔ)治療與安慰劑+基礎(chǔ)治療

納入文獻2篇[14,19],共計患者136例。異質(zhì)性檢驗無統(tǒng)計學意義(P=0.25,I2=24%),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療 FEV1%與安慰劑聯(lián)合基礎(chǔ)治療差異無統(tǒng)計學意義[MD=0.99,95%CI(-1.40,3.37),P=0.42]。詳見圖5。

圖5 穴位貼敷干預(yù)COPD穩(wěn)定期穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療與安慰劑聯(lián)合基礎(chǔ)治療FEV1%比較

2.4.3 FEV1/FVC比較

2.4.3.1 穴位貼敷+基礎(chǔ)治療與基礎(chǔ)治療

納入文獻4篇[9-12],共計423例患者。異質(zhì)性檢驗有統(tǒng)計學意義(P=0.11,I2=51%),分析異質(zhì)性來源,療程長短可能成為異質(zhì)性原因,進行亞組分析,療程為 1個月的I2降為46%,說明療程長短應(yīng)是異質(zhì)性來源,并采用隨機效應(yīng)模型合并統(tǒng)計。結(jié)果顯示穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療 FEV1/FVC優(yōu)于基礎(chǔ)治療[MD=4.39,95%CI(1.56,7.22),P=0.002]。詳見圖6。

圖6 穴位貼敷干預(yù)COPD穩(wěn)定期穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療與基礎(chǔ)治療FEV1/FVC比較

2.4.3.2 穴位貼敷+基礎(chǔ)治療與安慰劑+基礎(chǔ)治療

納入文獻2篇[14,19],共計136例患者。異質(zhì)性檢驗無統(tǒng)計學意義(P=0.82,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療 FEV1/FVC優(yōu)于安慰劑聯(lián)合基礎(chǔ)治療[MD=0.84,95%CI(0.05,1.63),P=0.04]。詳見圖7。

圖7 穴位貼敷干預(yù)COPD穩(wěn)定期穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療與安慰劑聯(lián)合基礎(chǔ)治療FEV1/FVC比較

2.4.4 CAT比較

納入文獻2篇[9,21],共計124例患者。異質(zhì)性檢驗無統(tǒng)計學意義(P=0.51,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療CAT優(yōu)于基礎(chǔ)治療[MD=-3.26,95%CI(-4.35,-2.16),P＜0.00001]。詳見圖8。

圖8 穴位貼敷干預(yù)COPD穩(wěn)定期試驗組與對照組CAT比較

2.4.5 SGRQ比較

納入文獻2篇[10,13],共計225例患者。異質(zhì)性檢驗無統(tǒng)計學意義(χ2=0.80,P=0.37,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療SGRQ優(yōu)于基礎(chǔ)治療[MD=-5.55,95%CI(-7.93,-3.17),P＜0.00001]。詳見圖9。

圖9 穴位貼敷干預(yù)COPD穩(wěn)定期試驗組與對照組SGRQ比較

2.5 安全性評價

1項研究[19]報道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況,試驗組共出現(xiàn)皮膚起泡6例,皮膚局部發(fā)紅9例,對癥處理后好轉(zhuǎn)。其他研究無不良反應(yīng)報道。

2.6 發(fā)表偏倚(圖10)

圖10 總有效率倒漏斗圖

對結(jié)局指標總有效率進行漏斗圖分析,漏斗圖有一定程度的不對稱性,本系統(tǒng)評價納入的均為已發(fā)表文獻,缺乏陰性結(jié)果文獻,故可能存在一定的發(fā)表偏倚。詳見圖10。

2.7 結(jié)局指標GRADE評級

TE、FEV1%、FEV1/FVC、CAT、SGRQ因通過本研究小組討論分析,認為偏倚嚴重減 2分;FEV1%因其中一項研究和等效線分離減1分;FEV1%、FEV1/FVC因標準差超過效應(yīng)量的10%減1分,CAT、SGRQ因標準差超過效應(yīng)量的10%且納入研究數(shù)量少減2分;FEV1%因做漏斗圖檢測可能存在發(fā)表偏倚減1分。

結(jié)果顯示,結(jié)局指標證據(jù)質(zhì)量TE為低級,FEV1%、FEV1/FVC、CAT、SGRQ為極低級。詳見圖11。

圖11 穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療干預(yù)COPD穩(wěn)定期結(jié)局指標的GRADE評級

3 討論

本研究共納入14項RCTs,共1184例患者。研究結(jié)果顯示,穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療干預(yù)COPD穩(wěn)定期患者的TE、FEV1%、FEV1/FVC、CAT及SGRQ均優(yōu)于單純使用基礎(chǔ)治療,差異有統(tǒng)計學意義。以上提示在 COPD穩(wěn)定期患者基礎(chǔ)治療上加用穴位貼敷對緩解其癥狀及改善相關(guān)指標有一定臨床意義。在對結(jié)局指標 FEV1%及FEV1/FVC的分析中,有2項研究對照組采用了安慰劑聯(lián)合基礎(chǔ)治療,筆者分析后發(fā)現(xiàn),穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療 FEV1%與安慰劑聯(lián)合基礎(chǔ)治療差異無統(tǒng)計學意義,提示穴位貼敷與安慰劑的治療效應(yīng)相同?，F(xiàn)代研究[23-24]討論了針灸治療和安慰劑效應(yīng),因?qū)φ辗椒ú灰?guī)范及存在不合理之處,針灸治療是否受安慰劑效應(yīng)影響仍需進一步證實。由于本研究納入的對照組使用安慰劑的僅有 2項研究,樣本量較小,且文獻質(zhì)量不高,故結(jié)果提示的準確性有待商榷。進一步采用GRADE系統(tǒng)評級,TE 的證據(jù)評級為低級,FEV1%、FEV1/FVC、CAT、SGRQ的證據(jù)評級為極低級,不排除將來有高質(zhì)量的臨床研究納入會得出新的結(jié)論。

14篇文獻在風險評估的7個方面均有不同程度的質(zhì)量問題,如在隨機序列的產(chǎn)生中,多數(shù)試驗僅提及隨機,且分配隱藏的缺失易致患者分組的隨意化;多數(shù)試驗過程存在盲法的缺失,由于穴位貼敷的特殊性,在無盲法和安慰劑對照的臨床試驗中,整體療效中安慰劑效應(yīng)難以排除,從而可能導(dǎo)致療效評估中療效的夸大;所有試驗均未提交研究計劃和進行臨床注冊,由此而導(dǎo)致可能存在選擇性報道。且所納入的文獻在試驗中患者的招募、數(shù)據(jù)采訪以及穴位貼敷的治療時間、部位、留置時間等均有不同程度上的不明確,研究流程的不規(guī)范性以及模糊性降低了其作為臨床證據(jù)的級別。在對文獻的篩選及評價中,本研究雖嚴格按照相關(guān)標準及指導(dǎo)原則進行實施,但過程中仍無法完全消除主觀因素,故結(jié)論的客觀性會受一定影響;另外本研究中僅對中文、英文文獻進行檢索,語種較為單一。

綜上所述,本次研究結(jié)果顯示穴位貼敷聯(lián)合基礎(chǔ)治療可有效改善COPD穩(wěn)定期患者臨床癥狀,優(yōu)于單純使用基礎(chǔ)治療,但因文獻質(zhì)量較低,研究結(jié)果需更多高質(zhì)量的RCT進一步支持。同時,因獲取資料過少未能得出穴位貼敷安全性評價的概括性結(jié)論。在未來研究中,嚴格的 RCT是必要的,在試驗設(shè)計和報告中,應(yīng)根據(jù)CONSORT[25]和 STRICTA[26]聲明進行：①注意加用安慰劑對照以明確排除安慰劑效應(yīng);②注重對隨機方法,分配隱藏以及盲法的實施,以排除研究者偏倚;③在報道中描述治療時間、貼敷留置時間、療程、貼敷藥物成分及比例、貼敷膠布大小等具體治療方式信息;④開展多中心、大樣本且隨訪時間充足的臨床試驗研究;⑤加強不良事件的報道,以便穴位貼敷臨床安全性的進一步研究。