以單側(cè)肢體無(wú)力起病的不典型抗NMDA受體腦炎1例報(bào)告

張 欣， 趙丹陽(yáng)， 林衛(wèi)紅

抗NMDA受體腦炎(Anti-NMDA receptor encephalitis)是與抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA受體)抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎[1]，于2007年被Dalmau等首次報(bào)道[2]，隨著對(duì)該病認(rèn)識(shí)的深入，臨床發(fā)現(xiàn)率逐漸增多，但對(duì)于具有不典型臨床表現(xiàn)的病例仍易漏診誤診，現(xiàn)報(bào)道1例以單側(cè)肢體無(wú)力起病，早期抗體檢測(cè)陰性的不典型抗NMDA受體腦炎患者，旨在加強(qiáng)臨床對(duì)該類(lèi)患者的早期認(rèn)識(shí)，以免延誤病情，影響患者預(yù)后。

1 病例資料

患者，男，17歲，因“右下肢無(wú)力1 d，發(fā)作性抽搐8 h”于2018年4月12日收入我院NCU病房。患者于入院前1 d突發(fā)右下肢無(wú)力，走路不穩(wěn)，右腳有拖地感，未在意，入院前8 h出現(xiàn)抽搐發(fā)作，當(dāng)天共發(fā)作4次，表現(xiàn)為雙上肢抖動(dòng)，雙下肢屈曲，雙眼上翻，牙關(guān)緊閉，于發(fā)病前10+d感冒病史，無(wú)發(fā)熱，本次發(fā)病前有情緒誘因(被母親責(zé)罵)。查體：神志清楚，認(rèn)知功能及腦神經(jīng)檢查未見(jiàn)異常，右下肢肌力4級(jí)，無(wú)項(xiàng)強(qiáng)，無(wú)病理征，余查體未見(jiàn)明顯異常。頭部MRI、頭部MR增強(qiáng)(見(jiàn)圖1)及頭部MRV檢查均未見(jiàn)明顯異常，24 h腦電圖背景以低波幅快節(jié)律為主兼有雙額、雙顳尖波、尖慢波、尖化慢波(見(jiàn)圖2A)，腰穿壓力240 mmHg，常規(guī)、生化及IgG正常，腦脊液及血NMDA-R-Ab陰性，給予抗癲癇、抗病毒等處理后，癲癇發(fā)作頻率較前減少，于2018年4月24日出院，出院后次日因出現(xiàn)幻覺(jué)及胡言亂語(yǔ)等癥狀再次入院，入院后患者明顯精神癥狀，查體不配合，并出現(xiàn)頻繁抽搐，MMSE評(píng)分26分，復(fù)查腦電圖監(jiān)測(cè)到頻繁的臨床及腦電發(fā)作，發(fā)作表現(xiàn)為右上肢屈曲外展、頭略向左傾斜，隨即四肢抖動(dòng)，同期EEG示中央-中線(xiàn)區(qū)(Cz)低波幅快活動(dòng)，波及右側(cè)頂、枕區(qū)→波幅增高、頻率變慢，演變?yōu)榧饣唉裙?jié)律，波及額、中央?yún)^(qū)，全程持續(xù)約30～50 s電壓下降(見(jiàn)圖2B)，監(jiān)測(cè)過(guò)程中頻繁發(fā)作，考慮為局灶發(fā)作持續(xù)狀態(tài)給予對(duì)癥處理，復(fù)查腰穿壓力正常，白細(xì)胞35×106/L，余正常(本次未送檢自身免疫抗體檢測(cè))。后因患者癥狀逐漸加重，考慮不除外自身免疫性腦炎，在發(fā)病25 d時(shí)給予500 mg甲強(qiáng)龍沖擊治療，發(fā)病31 d后第3次復(fù)查腰穿壓力正常，白細(xì)胞 32×106/L，腦脊液及血NMDA-R-Ab陽(yáng)性，給予患者免疫球蛋白5 d、替麥考酚酯膠囊500 mg，Bid，發(fā)病33 d后復(fù)查24 h腦電圖全導(dǎo)兼有大量低波幅β波活動(dòng)；發(fā)作間期雙側(cè)額區(qū)可見(jiàn)刷狀波(見(jiàn)圖2C)，患者精神癥狀加重且抽搐頻繁轉(zhuǎn)入NCU治療，于發(fā)病34 d復(fù)查頭部MRI仍未見(jiàn)明顯異常(見(jiàn)圖3)，肺部CT、腹部CT及腫瘤標(biāo)志物未見(jiàn)明顯異常，發(fā)病54 d復(fù)查腦電圖全導(dǎo)兼有大量低波幅β波活動(dòng)(見(jiàn)圖2D)；發(fā)作間期未監(jiān)測(cè)到典型癇樣放電及局灶性慢活動(dòng)，患者一般狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)，出院6 m后隨訪(fǎng)，基本恢復(fù)正常，MMSE評(píng)分29分。

圖1 頭部MRI(2018年4月17日)：未見(jiàn)明顯異常

圖2 入院時(shí)24 h EEG示背景以低波幅快節(jié)律為主兼有雙額、雙顳尖波、尖慢波、尖化慢波(A)、發(fā)病后18 d的24 h EEG示中央-中線(xiàn)區(qū)(Cz)低波幅快活動(dòng)，波及右側(cè)頂、枕區(qū)→波幅增高、頻率變慢，演變?yōu)榧饣唉裙?jié)律，波及額、中央?yún)^(qū)，全程持續(xù)約30～50 s電壓下降(B)、發(fā)病后33 d 24 h EEG示全導(dǎo)兼有大量低波幅β波活動(dòng)；發(fā)作間期雙側(cè)額區(qū)可見(jiàn)刷狀波(C)、發(fā)病后54 d復(fù)查24 h EEG示全導(dǎo)兼有大量低波幅β波活動(dòng)(D)

圖3 復(fù)查頭部MRI(2018年5月16日)：未見(jiàn)明顯異常

2 討 論

NMDA受體是一類(lèi)主要表達(dá)于人體大腦邊緣系統(tǒng)的配體門(mén)控型谷氨酸受體，是異四聚體離子型受體，由2個(gè) GluN1亞單位和2個(gè)GluN2或GluN3亞單位組成，主要分布于海馬、前腦及邊緣系統(tǒng)[3]?？筃MDA受體腦炎80%的患者為女性，其中52%女性患者伴有腫瘤，多為畸胎瘤，也可與病毒感染、自身免疫性疾病等有關(guān)[1]。典型抗NMDA受體腦炎病程分5期：前驅(qū)期、精神癥狀期、無(wú)反應(yīng)期、運(yùn)動(dòng)過(guò)多期、緩解恢復(fù)期。主要表現(xiàn)為精神異常、癇性發(fā)作、意識(shí)障礙、中樞性通氣不足、言語(yǔ)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙以及自主神經(jīng)功能紊亂等[4]?？筃MDA受體腦炎的診斷需結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、腦電圖及腦脊液檢查等，其中腦脊液中檢出NMDA受體的抗體可明確診斷，癥狀更嚴(yán)重且伴有惡性腫瘤患者的抗體滴度更高，女性患者的抗體滴度更高[5]，90%的患者出現(xiàn)腦電圖異常，通常表現(xiàn)為非特異性減慢，刷狀波是NMDA受體腦炎較特異表現(xiàn)[1，6]。2018年Gillinder通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)刷狀波的出現(xiàn)預(yù)示著疾病較重及預(yù)后較差[7]，影像學(xué)檢查對(duì)抗NMDA受體腦炎診斷價(jià)值不大，50%～70%呈正常表現(xiàn)[1]。一線(xiàn)治療包括靜脈滴注甲強(qiáng)龍、免疫球蛋白或血漿置換，二線(xiàn)治療包括利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺。75%的患者神經(jīng)功能恢復(fù)至基線(xiàn)水平，腦脊液及血清的抗體滴度可用來(lái)評(píng)估恢復(fù)水平，10%～29%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，85%的患者會(huì)持續(xù)多年記憶力、注意力及執(zhí)行力缺陷[8]。

隨著對(duì)抗NMDA受體腦炎逐漸認(rèn)識(shí)及抗體檢測(cè)水平的進(jìn)步，臨床檢出率逐漸增高，但該患者從入院至明確診斷仍花費(fèi)31 d，其幾處不典型之處增加臨床診斷難度，現(xiàn)總結(jié)分析如下：(1)大部分抗NMDA受體腦炎患者早期多表現(xiàn)為精神及認(rèn)知障礙，但該患者以右下肢無(wú)力起病，有明確的情緒誘因，且病初家屬對(duì)抽搐表現(xiàn)描述不清，故在入院時(shí)懷疑心因性發(fā)作可能。但2015年北京宣武醫(yī)院對(duì)33例患者進(jìn)行研究分析，發(fā)現(xiàn)9%的患者頭部MRI有額葉高信號(hào)，部分可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能障礙[9]，分析原因可能為患者病毒感染后，體內(nèi)通過(guò)分子模擬機(jī)制誘發(fā)抗NMDA受體的自身抗體的形成，繼而通過(guò)自身免疫反應(yīng)損傷額葉皮質(zhì)[1，10]。因此，該病早期表現(xiàn)形式多樣，不典型的起病形式值得臨床醫(yī)生學(xué)習(xí)和識(shí)別。(2)該病診斷主要依靠腦脊液抗體檢出，但患者早期腦脊液NMDA受體陰性使得臨床醫(yī)生診斷困難。近期研究表明，抗體水平會(huì)隨病程變化而變化，癥狀更嚴(yán)重且伴有惡性腫瘤患者的抗體滴度更高，男性患者的抗體滴度較女性患者低[1，5，11]，因此，陰性結(jié)果并不能完全排除診斷，應(yīng)動(dòng)態(tài)復(fù)查。(3)大部分抗NMDA受體腦炎患者腦電多表現(xiàn)為非特異性減慢，但該患者表現(xiàn)為背景以快波為主兼有慢波，并未引起臨床注意，實(shí)際2018年Jeannin通過(guò)回顧24例患者的腦電圖發(fā)現(xiàn)71%的患者出現(xiàn)14～20 HZβ波(EBA)，58%的患者出現(xiàn)刷狀波(EDB)，50%的患者出現(xiàn)廣泛的δ波(GRDA)，按時(shí)間順序排列：先出現(xiàn)EBA(10 d)，后出現(xiàn)EDB(16.5 d)，最后出現(xiàn)GRDA(21.5 d)[12]，2019年Freund等研究發(fā)現(xiàn)25%～50%的患者出現(xiàn)β波[13]，因此，腦電圖對(duì)抗NMDA受體腦炎的早期評(píng)估、預(yù)后判斷及診斷治療有重要價(jià)值。

結(jié)合該病例我們得到的啟示：抗NMDA受體腦炎起病形式多樣，病程進(jìn)展快，病死率高，早期診斷治療尤為重要，因此，臨床醫(yī)生應(yīng)熟悉和掌握抗NMDA受體腦炎的各種早期表現(xiàn)，應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腦電圖及血、腦脊液自身抗體檢測(cè)，早期啟動(dòng)免疫治療，以改善患者預(yù)后。