抗SOX1抗體陽性副腫瘤性小腦變性1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

金夢華， 白樹風(fēng)， 翟明明， 程麗妞

副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurologic syndrome，PNS)是指在惡性腫瘤患者體內(nèi)，由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的抗體或介導(dǎo)的細(xì)胞免疫作用于遠(yuǎn)離腫瘤原發(fā)部位或轉(zhuǎn)移部位的器官或組織而導(dǎo)致的一系列神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的疾病[1，2]。副腫瘤綜合征發(fā)病率低，僅見于1%～3%的腫瘤患者[3]，早期表現(xiàn)不典型，極易造成漏診和誤診。我們報道1例曾被誤診為視神經(jīng)脊髓炎，但最終被確診為副腫瘤性小腦變性的患者?；颊咭浴邦^暈、視物不清、行走不穩(wěn)”為主要臨床表現(xiàn)，通過血清查出抗SOX1抗體陽性，結(jié)合患者病史及血清神經(jīng)特異性烯醇化酶升高，考慮伴有肺部腫瘤的副腫瘤綜合征可能性極大，肺部CT發(fā)現(xiàn)肺占位性病灶，并經(jīng)活檢證實為小細(xì)胞肺癌，最終確診為副腫瘤性小腦變性?？筍OX1抗體陽性的副腫瘤性小腦變性臨床上較為少見，尚未見中文的個案報道?；颊邚某霈F(xiàn)臨床癥狀，到最終診斷為副腫瘤性小腦變性經(jīng)歷了2 m余的時間，所以我們希望通過對該例患者臨床資料分析和總結(jié)，提高對該類疾病的認(rèn)識。

1 臨床資料

1.1 病例介紹 患者，男，53歲。以“頭暈、行走不穩(wěn)2 m，視物不清1 m，加重15 d余”為主訴入院。入院前2 m患者出現(xiàn)頭暈癥狀，呈間斷性，伴行走不穩(wěn)，能獨立行走，不伴視物旋轉(zhuǎn)、惡心、嘔吐等癥狀，至當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院給予藥物治療(具體不詳)，頭暈好轉(zhuǎn)。入院前1 m患者晨起后出現(xiàn)視物不清，頭暈及行走不穩(wěn)逐漸加重，行走需攙扶，再次至當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院，完善頭部核磁共振檢查未見明顯異常。給予“尼麥角林、醒腦靜顆?！钡人幬镏委?，效果欠佳。轉(zhuǎn)至某三甲醫(yī)院，行頸椎、胸椎核磁共振示：頸椎退行性變。視覺誘發(fā)電位示右側(cè)中樞病損。診斷考慮視神經(jīng)脊髓炎可能性大，給予甲強(qiáng)龍500 mg/d沖擊治療5 d，頭暈、視物不清好轉(zhuǎn)出院。入院前15 d行走不穩(wěn)癥狀進(jìn)行性加重，不能獨立行走，伴言語不清、飲水嗆咳。遂至我院住院。既往體健，吸煙史30 y余，戒煙1 m，家族史無特殊。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識清楚，構(gòu)音障礙，雙眼可見水平及垂直眼震，左眼外展欠充分，右眼各方向活動充分，雙側(cè)咽反射消失，余顱神經(jīng)查體無異常。雙上肢肌力5級，雙下肢肌力5-級，肌張力正常。雙側(cè)腱反射()，雙側(cè)病理征(-)。雙側(cè)指鼻試驗、跟-膝-脛試驗辨距不良。深淺感覺對癥存在。閉目難立征不合作。腦膜刺激征(-)。SARA評分23分。

1.2 輔助檢查

1.2.1 化驗 血常規(guī)、尿常規(guī)、血凝、肝腎功能、電解質(zhì)、血沉、超敏C反應(yīng)蛋白均基本正常。腫瘤標(biāo)志物示：CA125、CA199、CEA均正常，入院時神經(jīng)元特異性烯醇化酶18.74 ng/ml(正常值：0.00～16.30 ng/ml)。腰椎穿刺：腦脊液壓力90 mmH2O，腦脊液常規(guī)檢查：細(xì)胞總數(shù) 0.0020×109/L、白細(xì)胞數(shù) 0.000×109/L，腦脊液生化：葡萄糖3.88 mmol/L、氯125.00 mmol/L、腦脊液蛋白562.00 mg/L。外院送檢血清抗SOX1抗體陽性，血清及腦脊液抗Hu抗體、抗YO抗體、抗Ri抗體、抗CV2抗體、抗Amphiphysin抗體均為陰性。自免腦相關(guān)腦脊液抗體及血清檢測均為陰性。視覺誘發(fā)電位正常。神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陰性。術(shù)后1 m復(fù)查神經(jīng)元特異性烯醇化酶11.77ng/ml。

1.2.2 影像學(xué)檢查 頭部核磁共振示：小腦未見明顯異常信號(見圖1)。胸部CT示：左肺上葉舌段軟組織結(jié)節(jié)，考慮肺癌，建議活檢(見圖2)。患者肺部結(jié)節(jié)活檢示：小細(xì)胞肺癌(見圖3)。全身PET/CT示：T5、右側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)放射性增高。

A：T1WI；B：T2WI；C：DWI

圖2 肺CT示左肺上葉舌段占位性病變

A：HE染色×10；B：HE染色×20

1.3 治療及轉(zhuǎn)歸 患者在我們神經(jīng)內(nèi)科給予丙種球蛋白(400 mg·kg·d)靜脈點滴5 d，遂轉(zhuǎn)胸外科行胸腔鏡肺穿刺活檢及左上肺癌根治術(shù)，并于術(shù)后1 m給予奈達(dá)鉑(80 mg·m2·d)聯(lián)合依托泊苷(50 mg·m2·d)共5 d化療一次，術(shù)后3 m隨訪，言語不清同前，臥床，SARA評分30分，患者由于經(jīng)濟(jì)原因未再行化療。

2 討 論

副腫瘤病變可累及神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位例如中樞神經(jīng)、周圍神經(jīng)、神經(jīng)-肌肉接頭和肌肉[4]。副腫瘤性小腦變性(Paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD)是副腫瘤綜合征的常見亞型之一，以小腦共濟(jì)失調(diào)亞急性發(fā)作和進(jìn)行性加重為主要臨床表現(xiàn)的癌性神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，是涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的危害最大的PNS[5]。PCD最多見于小細(xì)胞肺癌，其次是卵巢癌、乳腺癌及霍奇金淋巴瘤[6]。PCD起病多早于腫瘤，60%患者在原發(fā)腫瘤被發(fā)現(xiàn)前數(shù)周或數(shù)月出現(xiàn)小腦癥狀，主要表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)、眩暈、構(gòu)音障礙、眼球震顫[7]，小腦性共濟(jì)失調(diào)在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)進(jìn)行性加重，最終導(dǎo)致患者臥床不起。早期腦CT、MRI檢查多為正常，僅18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET顯像提示小腦葡萄糖高代謝[8]。晚期MRI可見腦干、小腦萎縮，(18F-FDG)PET檢查示小腦低代謝[9，10]。腦脊液壓力不高，常規(guī)、生化檢查正?；虻鞍纵p度增高。本例報告中的患者即亞急性起病，進(jìn)展性病程，臨床表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、構(gòu)音障礙、眩暈、視物不清。該例患者臨床表現(xiàn)完全符合亞急性小腦變性這個經(jīng)典綜合征的癥狀。

PNS的相關(guān)抗體分為針對細(xì)胞內(nèi)、硬膜上抗原的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)抗原抗體和針對抗突觸受體及其他神經(jīng)元細(xì)胞表面蛋白的神經(jīng)細(xì)胞表面抗體[11]。與PCD相關(guān)的抗體有近30余種。經(jīng)典抗體抗Yo抗體、抗Tr抗體、抗Hu抗體、抗Ma抗體陽性在PCD的診斷中具有重要意義[6，12，13]。2005年Graus等在小細(xì)胞肺癌相關(guān)的PNS患者血清中發(fā)現(xiàn)了一種能特異結(jié)合小腦浦肯野細(xì)胞層Bergmann星形膠質(zhì)細(xì)胞核的自身抗體，將其命名為抗膠質(zhì)細(xì)胞核抗體(anti-glial nuclear antibody，AGNA)[14]，隨后研究發(fā)現(xiàn)SOX1為AGNA相應(yīng)的抗原。大約22%～32%的小細(xì)胞肺癌患者抗SOX1抗體陽性[15，16]，Sabater等研究表明在小細(xì)胞肺癌存在的情況下，SOX1抗體的產(chǎn)生是由于對細(xì)胞膜離子通道的自身免疫反應(yīng)增強(qiáng)所致[17]。Titulaer等提出SOX1抗體可作為Lambert-Eaton肌無力綜合征(Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome，LEMS)合并小細(xì)胞肺癌患者的獨立預(yù)測因素，但該抗體陽性與患者生存率無關(guān)[18，19]。本次報道的患者抗SOX1抗體陽性，NSE升高，高度懷疑相關(guān)腫瘤為肺癌，最終經(jīng)肺占位活檢證實為小細(xì)胞肺癌。在血清或腦脊液中檢測相關(guān)抗體不僅為尋找潛在腫瘤提供指導(dǎo)，而且也為接下來的檢查及治療指導(dǎo)方向，提高副腫瘤綜合征的診斷水平。

目前存在證據(jù)支持PCD發(fā)病機(jī)制與神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫有關(guān)[20]。PCD病理學(xué)特點為小腦浦肯野細(xì)胞大量丟失，膠質(zhì)細(xì)胞增生，深部血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤[21]。副腫瘤綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2004年國際神經(jīng)學(xué)家小組制定的PNS診斷標(biāo)準(zhǔn)[22]。確診標(biāo)準(zhǔn)：(1)一種神經(jīng)綜合征(經(jīng)典或非經(jīng)典)，具有特征良好的硬腦膜抗體(anti-Yo，Hu，Ri，CV2，Ma2，或兩棲動物蛋白)的典型綜合征，伴或不伴癌癥；(2)一種經(jīng)典綜合征，在診斷出神經(jīng)癥狀后5 y內(nèi)發(fā)展為癌癥；(3)一種非經(jīng)典綜合征，有單抗體(經(jīng)典或非經(jīng)典)，在診斷神經(jīng)疾病后5 y內(nèi)發(fā)展為癌癥。本例報道的患者表現(xiàn)為典型的小腦綜合征，隨著抗SOX1抗體與肺癌的發(fā)現(xiàn)，本病例符合PCD的確診標(biāo)準(zhǔn)。

目前對于PNS的治療主要包括潛在腫瘤治療、免疫抑制治療及對癥支持治療。Ronnyson等認(rèn)為對細(xì)胞內(nèi)抗體相關(guān)的副腫瘤綜合征，與細(xì)胞表面抗體相關(guān)的副腫瘤綜合征治療方面并不完全一致。對細(xì)胞內(nèi)抗體相關(guān)的副腫瘤綜合征早期發(fā)現(xiàn)腫瘤并治療為最有效的治療方法[11]。Graus等研究表明腫瘤治療是病情改善或穩(wěn)定的獨立預(yù)測因子[23]。對尚未檢測到腫瘤或腫瘤治療后臨床癥狀未改善患者，大多數(shù)臨床醫(yī)生認(rèn)為進(jìn)行免疫抑制治療也是合理的[11]。而細(xì)胞表面抗體相關(guān)副腫瘤綜合征對于免疫抑制劑的反應(yīng)相對較好。急性期首選一線免疫抑制治療，(皮質(zhì)類固醇、靜脈注射免疫球蛋白、血漿交換)。一線免疫抑制治療效果不佳，可選用二線免疫抑制治療(環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、利妥昔單抗)。Titulaer等研究表明接受免疫抑制治療和腫瘤切除的抗NMDAR腦炎患者，24 m后隨訪時81%患者臨床癥狀出現(xiàn)明顯改善[24]。據(jù)報道，在PCD早期使用IVIG聯(lián)合類固醇可能有幫助[25]。

總之，在我們臨床工作中當(dāng)患者出現(xiàn)頭暈、視物不清、行走不穩(wěn)、眼震等癥狀，輔助檢查排除其他疾病(小腦梗死、感染及中毒性小腦病變、小腦轉(zhuǎn)移瘤、遺傳性小腦變性等)后，要考慮到副腫瘤小腦變性的可能。懷疑PNS的患者，完善腫瘤標(biāo)志物檢查，NSE升高的患者，盡早完善肺部CT，并盡早完善副腫瘤相關(guān)抗體(血清及腦脊液)，常見抗Yo抗體、抗Tr抗體陰性時，要考慮到抗SOX1抗體。必要時行FDG-PET檢查篩查潛在腫瘤。原發(fā)腫瘤可在PNS后數(shù)年才出現(xiàn)，對未檢測出腫瘤的患者，應(yīng)密切監(jiān)測，定期隨訪。盡早明確診斷，爭取更多時間治療腫瘤，減少對神經(jīng)功能的損害。