參麥注射液聯(lián)合丁苯酞注射液對(duì)急性分水嶺腦梗死的療效觀察

劉美真， 周蓉靖， 范振毅

分水嶺腦梗死(CWSI)是指發(fā)生在2條或者2條以上腦動(dòng)脈以及兩組深穿支供血區(qū)之間邊緣帶的梗死，約占所以缺血性卒中的10%。其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前多認(rèn)可低灌注和微栓子機(jī)制，有研究證實(shí)[1]臨床療效及預(yù)后與腦血流灌注的及時(shí)恢復(fù)有關(guān)，本研究通過參麥注射液聯(lián)合丁苯酞注射液治療CWSI患者療效滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月～2019年4月我院住院診斷為分水嶺腦梗死的患者106例，隨機(jī)分為觀察組(54例)和對(duì)照組(52例)。其中觀察組男30例，女24例，年齡29～80(58.13±6.24)歲，合并高血壓22例，糖尿病17例，高脂血癥18例，皮質(zhì)前型15例，皮質(zhì)后型14例，皮質(zhì)下型25例。對(duì)照組男27例，女25例，年齡32～78(60.34±7.13)歲，合并高血壓19例，糖尿病14例，高脂血癥17例，皮質(zhì)前型14例，皮質(zhì)后型17例，皮質(zhì)下型21例。兩組患者在性別、年齡、合并疾病、梗死部位等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四次全國腦血管病會(huì)議中腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]經(jīng)頭部MRI檢查證實(shí)為大腦半球內(nèi)的CWSI；(2)發(fā)病時(shí)間在14 d內(nèi)；(3)年齡18～80歲，血壓<180/90 mmHg；(4)患者及家屬知曉本研究，自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有嚴(yán)重心肝腎功能不全、消化道出血、惡性腫瘤及甲狀腺疾病等；(2)對(duì)碘海醇及本研究藥物過敏者；(3)符合溶栓指征者；(4)妊娠和哺乳期婦女。

1.3 治療方法 兩組患者均給予抗血小板聚集、降脂穩(wěn)定斑塊、調(diào)控血壓、控制血糖及復(fù)方氯化鈉注射液1000 ml靜滴1次/d治療，對(duì)照組加丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100041)治療，100 ml/次，2次/d，靜脈滴注，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用參麥注射液(正大青春寶藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z33020019批號(hào)1811067) 50 ml/次，1次/d，靜脈滴注。兩組均連續(xù)用藥14 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效評(píng)價(jià) 分別在治療前、治療7 d及治療后進(jìn)行NHISS和ADL評(píng)分評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損變化進(jìn)行療效判定。

1.4.2 炎癥因子 治療前后均采集外周靜脈血5 ml，以3000 r/min離心10 min，取上清液放入-70 ℃冰箱備用。采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒測(cè)定TNF-α、IL-1β的含量，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明完成。

1.4.3 腦血流灌注指標(biāo) 治療前后使用Philips 256排CT對(duì)患者腦部進(jìn)行連續(xù)掃描，選擇灌注層面，使用高壓注射器經(jīng)肘靜脈快速注入碘海醇(300 mg/L)，每秒注射8 ml，總量為40 ml，然后對(duì)選擇層面進(jìn)行連續(xù)快速掃描，曝光時(shí)間為1 s，連續(xù)掃描40 s，共40 層。通過工作站重建處理后測(cè)定兩組患者缺血區(qū)腦血流量 (CBF)、腦血容量 (CBV)、平均通過時(shí)間 (MTT) 等腦血流灌注指標(biāo)。

1.5 安全性評(píng)價(jià) 觀察比較兩組不良反應(yīng)(如皮疹、血壓等)、肝腎功能損害等。

2 結(jié) 果

2.1 兩組NHISS評(píng)分、ADL評(píng)分比較 兩組治療前NHISS、ADL評(píng)分比較，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。與本組治療前比較，治療7 d和治療后NHISS評(píng)分、ADL評(píng)分降低(P<0.05)，與對(duì)照組同期比較，觀察組治療7 d和治療后NHISS評(píng)分、ADL評(píng)分均降低(P<0.05)(見圖1、圖2)。

與治療前比較，P<0.05；與對(duì)照組比較，P<0.05

與治療前比較，P<0.05；與對(duì)照組比較，P<0.05

2.2 炎癥因子比較 兩組治療前TNF-α、IL-1β比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與本組治療前比較，治療后TNF-α、IL-1β減少(P<0.05)，與對(duì)照組比較，觀察組治療后TNF-α、IL-1β減少(P<0.01)(見表1)。

2.3 腦血流灌注各項(xiàng)指標(biāo)比較 兩組治療前CBV、CBF、MTT比值比較，差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與本組治療前比較，治療后CBV、CBF比值升高、MTT值降低(P<0.05)，與對(duì)照組比較，觀察組治療后CBV比值升高、MTT值降低(P<0.05)，CBF比值升高(P<0.01)(見表2)。

表1 兩組炎癥因子水平比較

注：△與對(duì)照組治療前比較，P>0.05；*與同組治療前比較，P<0.05；#與對(duì)照組比較，P<0.01

表2 兩組治療前后腦血流灌注參數(shù)比較

注：☆與對(duì)照組治療前比較，P>0.05；*與同組治療前比較，P<0.05；#與對(duì)照組比較，P<0.05；△與對(duì)照組比較，P<0.01

3 安全性評(píng)價(jià)

治療期間，兩組患者均無皮疹、血壓升高等不良反應(yīng)；兩組患者血常規(guī)、肝腎功能亦無明顯異常。兩組均完成治療療程，無脫落病例。

4 討 論

分水嶺梗死又稱邊緣帶梗死，CWSI的發(fā)生目前認(rèn)為是多因素參與的結(jié)果，多是在頸部或顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄或閉塞的基礎(chǔ)上，由血壓下降、嚴(yán)重脫水、外傷或大量失血、血液透析等原因引起循環(huán)血量下降，從而導(dǎo)致腦灌注量下降，而腦分水嶺區(qū)的血流量比較薄弱，當(dāng)腦組織缺血到一定程度就會(huì)引起CWSI；同時(shí)在發(fā)生低灌注時(shí)，微栓子流到分水嶺區(qū)的小動(dòng)脈，堵塞了相應(yīng)血管，在微栓子基礎(chǔ)上繼續(xù)形成血栓，也會(huì)導(dǎo)致CWSI的發(fā)生[3]。多數(shù)患者給予擴(kuò)容、抗血小板聚集等治療療效較理想，但部分患者仍會(huì)出現(xiàn)進(jìn)展性神經(jīng)功能惡化(progressive neurological deterioration，PND)。有研究指出[4]，CWSI約占進(jìn)展性缺血性卒中的67%，所以早期識(shí)別早期治療對(duì)患者而言非常重要。

丁苯酞是人工合成的消旋正丁基苯酞，是一種廣泛應(yīng)用于缺血性卒中患者的神經(jīng)保護(hù)藥物，可在腦梗死導(dǎo)致腦損傷的多個(gè)環(huán)節(jié)起作用，主要機(jī)制如下：(1)改善缺血區(qū)腦組織的能量代謝及局部微循環(huán)。(2)具有抗血小板聚集及抑制血栓形成的作用。(3)保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)，提高線粒體內(nèi)ATP酶的活性，有效改善細(xì)胞內(nèi)線粒體功能。(4)抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，目前認(rèn)為CWSI主要發(fā)病機(jī)制為低灌注和微栓子學(xué)說，有研究指出[5]，丁苯酞可促進(jìn)新生血管形成及增加腦缺血區(qū)微血管數(shù)量，從而改善缺血區(qū)腦血流灌注，鄭錚[6]的研究指出，丁苯酞可改善腦梗死患者神經(jīng)功能缺損[NHISS評(píng)分從(15.8±4.8)分降低到(12.3±5.4)分]，其可能作用機(jī)制是抗血小板聚集，本研究亦證實(shí)丁苯酞可改善CWSI患者的神經(jīng)功能缺損，與其他研究[7]結(jié)論一致。

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)并無“分水嶺腦梗死”這一病名，因其臨床多見口眼喎斜，半身不遂，偏身麻木等癥狀，故分水嶺腦梗死可歸屬于中醫(yī)“中風(fēng)”之范疇。本病多屬本虛標(biāo)實(shí)之證[8]，常因內(nèi)傷積損，復(fù)由勞逸失度、外邪侵襲等觸發(fā)，然氣為血之帥，血為氣之母，久病體弱，氣虛無力，不能助心行血，血運(yùn)不暢，瘀血阻滯，腦脈不通，故此病乃發(fā)[9，10]。目前CWSI相關(guān)中醫(yī)中藥使用的研究尚少[11]，近年來有學(xué)者提出扶正護(hù)腦的理論[12]，本研究旨在為CWSI患者提供中醫(yī)中藥使用的依據(jù)，遵從氣血相關(guān)理論，探討參麥注射液治療相關(guān)機(jī)制。參麥注射液由“生脈飲”化裁而來，主要由紅參和麥冬組成，含有人參皂苷、麥冬皂苷、麥冬黃酮等成分，現(xiàn)代藥理研究表明[13]，參麥注射液主要成分可作用于多種蛋白及因子，包括絲氨酸/蘇氨酸激酶(receptor serine/threonine kinases，AKT)、核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶-1(Nrf2/HO-1)、過氧化物酶體增殖物活化受體γ/血紅素加氧酶-1(PPARγ/HO-1)、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)、p38、C-Jun氨基末端激酶(JNK)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase-3)/ROCK1/MLC、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、人高遷移率族蛋白(high mobility group protein，HMGB1)、n-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受體、核轉(zhuǎn)錄因子κB (NF-κB)等，從而起到清除氧自由基，抑制細(xì)胞凋亡，增加線粒體膜電位、減小腦梗死體積等作用。有學(xué)者報(bào)道[14]，參麥注射液可通過激活 Wnt/β-catenin信號(hào)通路減少腦缺血再灌注損傷及神經(jīng)元凋亡，減輕炎癥反應(yīng)，具有神經(jīng)保護(hù)作用。也有研究表明[15]，參麥注射液可通過降低大鼠血管平滑肌細(xì)胞膜 Na+-K+-ATP 酶活性，松弛血管平滑肌，增大微小血管內(nèi)徑，增加腦血流量，對(duì)腦缺血區(qū)有保護(hù)作用。參麥注射液亦可下調(diào)鈣蛋白酶1(Calpain-1) 蛋白表達(dá)及上調(diào)抗凋亡蛋白B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(Bcl-2)的表達(dá)，改善急性腦梗死小鼠紅細(xì)胞功能和抑制神經(jīng)元凋亡[16]. 最近研究表明[17]，參麥注射液可通過維持脂筏內(nèi)緊密連接蛋白復(fù)合物的合成，保護(hù)局灶性腦缺血后血腦屏障的完整性。也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[18]，人參皂苷-Rb1可通過激活PKA途徑使Cx40蛋白表達(dá)下調(diào)，抑制IL-1β、IL-6及TNF-a等的釋放及傳遞，起到腦保護(hù)作用。NF-kB/TNF信號(hào)通路是經(jīng)典的炎癥通路[19]，腦細(xì)胞缺血后NF-κB活化，引起各種細(xì)胞因子(如IL-1、IL-6、TNF-α等)分泌和釋放，導(dǎo)致一系列炎性反應(yīng)，進(jìn)一步加重腦細(xì)胞損傷[20]。本研究結(jié)果提示，參麥注射液可減少腦梗死患者的炎癥因子IL-1β、TNF-α釋放，從而起到腦保護(hù)作用，同時(shí)可增加CBV、CBF值，降低MTT值，使患者NHISS評(píng)分從(17.8±1.9)分降至(9.3±2.2)分，ADL評(píng)分由(36.4±9.3)分降至(19.1±8.7)分，改善了患者的神經(jīng)功能，提高了患者日常生活能力。

本研究提示參麥注射液和丁苯酞注射液在缺血性腦卒中患者中具有協(xié)同作用，聯(lián)合使用可以改善患者神經(jīng)功能缺損，其作用機(jī)制可能是減少炎癥因子釋放，改善局部血流灌注，值得臨床推廣。