肺腺癌DCE-MRI滲透性參數(shù)的定量分析：自由呼吸法和屏氣法對(duì)照研究

焦志云， 胡春洪， 杜芳， 何玲， 王亞麗， 顧秀婷， 劉靜， 武江芬，段紹峰

動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(DCE-MRI)可在活體內(nèi)無創(chuàng)性定量檢測血管的功能信息，對(duì)病灶的檢出、診斷和鑒別診斷具有重要價(jià)值[1]。DCE-MRI在體部受呼吸運(yùn)動(dòng)影響較小的多個(gè)部位已得到廣泛應(yīng)用[2-3]。由于呼吸及心跳運(yùn)動(dòng)偽影等諸多因素的影響，其在肺部的應(yīng)用較少。臨床檢查工作中，常采用屏氣的方法來減少呼吸運(yùn)動(dòng)偽影，而其對(duì)于老年肺氣腫患者、體質(zhì)虛弱或重癥患者并不適用，隨著3D非剛性配準(zhǔn)技術(shù)的發(fā)展，自由呼吸狀態(tài)下動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI在肺部疾病方面的應(yīng)用已成為可能[4]，但這種方法測量的肺部病灶滲透性參數(shù)的準(zhǔn)確性目前尚未明確。本研究中通過對(duì)肺癌患者分別在自由呼吸和屏氣狀態(tài)下行DCE-MRI檢查，對(duì)比分析兩種方法測量的肺癌滲透性參數(shù)值，旨在探討和優(yōu)化肺部DCE-MRI的臨床檢查方案。

材料與方法

1.臨床資料

將2015年10月-2018年11月本院41例經(jīng)病理證實(shí)的肺腺癌(最短徑2～4cm)患者納入研究。其中男13例、女28例，年齡39～77歲，平均(59.5±9.4)歲。26例(A組)采用自由呼吸法行術(shù)前DCE-MRI檢查，15例(B組)采用屏氣法行術(shù)前DCE-MRI檢查。本研究方案經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署了知情同意書。

2.MRI檢查方法

使用GE Discovery MR750 3.0T磁共振掃描儀和8通道相控陣表面線圈?；颊呷⊙雠P位，掃描范圍自肺尖至肺底，線圈上緣對(duì)準(zhǔn)肩胛骨上緣，在不影響患者呼吸的前提下盡量收緊腹帶使線圈與前胸壁緊貼，檢查前訓(xùn)練患者規(guī)律呼吸和屏氣。常規(guī)MRI序列主要采用呼吸門控脂肪抑制結(jié)合螺旋槳技術(shù)(Propeller)行橫軸面FSE T2WI：TR 6600 ms，TE 73 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，視野40 cm×40 cm。屏氣法DCE-MRI：于呼氣末屏氣掃描，采用三維容積內(nèi)插法快速擾相梯度回波序列行肝臟快速容積采集 (liver acquisition with volume acceleration，LAVA)橫軸面T1WI，TR 3.7 ms，TE 1.7 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，視野40 cm×40 cm，采用5組翻轉(zhuǎn)角(3°、6°、9°、12°、15°)，每組掃描20層、掃描時(shí)間7 s，總掃描時(shí)間35 s。隨后在病灶處進(jìn)行同層動(dòng)態(tài)增強(qiáng)描：采用橫軸面LAVA序列進(jìn)行快速容積采集，TR 3.7 ms，TE 1.7 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，視野40 cm×40 cm，翻轉(zhuǎn)角15°，在注射對(duì)比劑前先采集1～2期平掃圖像，注射對(duì)比劑的同時(shí)繼續(xù)進(jìn)行無間隔重復(fù)掃描，采用呼氣末屏氣，一次屏氣采集2期，總計(jì)重復(fù)掃描20期。自由呼吸DCE-MRI：采集過程中患者盡量保持規(guī)律的自由呼吸，在病灶處進(jìn)行同層動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，共掃描40期，掃描參數(shù)同上述Ax LAVA序列。兩組中對(duì)比劑均使用釓雙胺注射液，劑量0.1 mmol/kg，注射流率3 mL/s，隨后以相同流率注入0.9%生理鹽水20 mL。

3.圖像處理及數(shù)據(jù)分析

由具有多年胸部影像診斷經(jīng)驗(yàn)的一位高年資主治醫(yī)師和一位副主任醫(yī)師采用雙盲法分別對(duì)圖像進(jìn)行分析和數(shù)據(jù)測量。使用GE Omni-Kinetics后處理軟件對(duì)DCE-MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。首先，對(duì)自由呼吸法動(dòng)態(tài)增強(qiáng)圖像進(jìn)行3D非剛性運(yùn)動(dòng)校正(3D non-rigid registration)；隨后，將屏氣法動(dòng)態(tài)增強(qiáng)圖像和自由呼吸法校正后的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)圖像導(dǎo)入定量分析軟件中，選用Extended Tofts Linear雙室模型進(jìn)行參數(shù)的計(jì)算，動(dòng)脈輸入函數(shù)(arterial input function，AIF)的ROI選擇病灶所在層面的胸主動(dòng)脈， ROI的大小為10個(gè)像素點(diǎn)。通過T1-mapping圖像將原始圖像信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)比劑濃度值，在病灶內(nèi)選取3D-ROI，隨后經(jīng)計(jì)算獲得各項(xiàng)滲透性相關(guān)參數(shù)：容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(volume transfer constant，Ktrans)、速率常數(shù)(rate constant，Kep)、血管外細(xì)胞外間隙分?jǐn)?shù)(volume fraction of extravascular-extracelluar space，Ve)及血漿分?jǐn)?shù)(volume fraction of plasma，Vp)。病灶內(nèi)3D-ROI放置原則：沿著腫瘤的邊緣手動(dòng)勾畫ROI，避開偽影，測量整個(gè)腫瘤體積內(nèi)的參數(shù)值，每個(gè)腫瘤病灶測量3次取平均值。間隔一個(gè)月后兩位醫(yī)師再分別對(duì)所有的圖像進(jìn)行一次測量。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

圖1 自由呼吸法DCE-MRI。a) 原始橫軸面圖像，顯示病灶位于右肺下葉(箭)，輪廓比較模糊，周圍可見運(yùn)動(dòng)偽影； b) 病灶的時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)化率曲線不平穩(wěn)，受運(yùn)動(dòng)偽影的干擾，尤其在1.6～3.4min這一階段曲線波動(dòng)較大，而此時(shí)病灶處于持續(xù)強(qiáng)化期，如不受運(yùn)動(dòng)偽影的干擾，信號(hào)-強(qiáng)化率曲線應(yīng)較為平穩(wěn)； c) 3D非剛性運(yùn)動(dòng)校正后的橫軸面圖像，顯示病灶位于右肺下葉(箭)，輪廓較清晰，圖像上運(yùn)動(dòng)偽影較少； d) 非剛性運(yùn)動(dòng)校正后病灶的時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)化率曲線，可見曲線較校正前平穩(wěn)，受到的運(yùn)動(dòng)偽影的干擾較小。 圖2 屏氣法DCE-MRI。a)原始橫軸面圖像，顯示病灶位于左肺上葉(箭)，輪廓尚清晰，周圍運(yùn)動(dòng)偽影較少； b)病灶的時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)化率曲線，可見曲線尚平穩(wěn)。

結(jié) 果

1.患者的一般資料及病灶的基本特征

兩組患者的基本臨床資料和病灶的基本特征及比較見表1。兩組患者的性別、年齡、吸煙史、肺氣腫病史以及病灶的大小和分期之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組資料間具有可比性。

表1 兩組患者的一般臨床資料及病灶的基本特征的比較

注：*肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)參照國際肺癌研究協(xié)會(huì)非小細(xì)胞肺癌TNM分期指南第8版[5]。

2.各項(xiàng)滲透性參數(shù)值的組間比較

每組中以兩位觀察者測量的各項(xiàng)滲透性參數(shù)值的平均值作為該組的最終測量結(jié)果，4項(xiàng)參數(shù)的測量值均符合正態(tài)分布，故采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，結(jié)果見表2。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，兩種成像方法之間各項(xiàng)滲透性參數(shù)值的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩種成像方式肺腺癌各項(xiàng)參數(shù)值的比較

3.兩種成像方法圖像分析

在3D非剛性運(yùn)動(dòng)校正前的自由呼吸法DCE MRI圖像上，因受到呼吸、心跳等運(yùn)動(dòng)偽影的干擾，病灶的輪廓顯示欠清晰(圖1a)，時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)化率曲線不平穩(wěn)(圖1b)；在進(jìn)行3D非剛性運(yùn)動(dòng)校正后，病灶的輪廓顯示清晰(圖1c)，時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)化率曲線更平穩(wěn)(圖1d)。 屏氣法DCE-MR圖像上病灶的輪廓顯示較清晰(圖2a)，時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)化率曲線比較平穩(wěn)(圖2b)。

4.Ktrans值變異度分析

圖3 觀察者內(nèi)一致性分析的Bland-Altman散點(diǎn)圖，藍(lán)色實(shí)線為前后2次測量的病灶Ktrans值的差值均值。a)觀察者1屏氣法，僅見6.7%(1/15)的散點(diǎn)位于一致性界限外； b) 觀察者1自由呼吸法，僅見7.7%(2/26)的散點(diǎn)位于一致性界限外； c) 觀察者2屏氣法，僅見6.7%(1/15)的散點(diǎn)位于一致性界限外； d) 觀察者2自由呼吸法，僅見7.7%(2/26)的散點(diǎn)位于一致性界限外。 圖4 觀察者間一致性分析的Bland-Altman散點(diǎn)圖，藍(lán)色實(shí)線為2位觀察者測量的病灶Ktrans值的差值的平均值。a)屏氣法，僅見6.7%(1/15)的散點(diǎn)位于一致性界限外； b)自由呼吸法，僅見7.7%(2/26)的散點(diǎn)位于一致性界限外。

表3 兩種成像方法肺腺癌Ktrans值的觀察者內(nèi)一致性

注：變異系數(shù)為前后兩次測量的Ktrans值的差值絕對(duì)值與兩次Ktrans值的均值之間的比值。

每位觀察者在兩種方法的DCE-MRI圖像上間隔一個(gè)月的2次測量中獲得的肺癌Ktrans值具有很好的一致性，ICC為0.908～0.972，95%置信區(qū)間為0.792～0.990，詳見表3。

Bland-Altman散點(diǎn)分布圖顯示，觀察者1和2在兩種方法的DCE-MRI圖像上測量的Ktrans值的觀察者內(nèi)一致性均較好(圖3)，兩者的測量值在自由呼吸法均僅有7.7%(2/26)、在屏氣法均僅有6.7%(1/15)的數(shù)據(jù)位于一致性界限外。

兩位觀察者在兩種成像方法獲得的DCE-MRI圖像上測得的Ktrans值之間也具有較好的一致性，ICC為0.820～0.925，95%置信區(qū)間為0.639～0.987，詳見表4。

Bland-Altman散點(diǎn)圖顯示，兩種成像方法的觀察者間一致性均較好(圖4)，以B組更佳，僅7.7%(2/26)的散點(diǎn)位于一致性界限外。

表4 兩種成像方法肺腺癌Ktrans值的觀察者間一致性

討 論

肺癌是目前臨床上最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率均高居人類惡性腫瘤的首位[6]，且呈逐年上升的趨勢。隨著人們健康意識(shí)的提高，低劑量胸部CT篩查早期肺癌在臨床已逐漸常態(tài)化，因此發(fā)現(xiàn)了許多無癥狀的早期肺癌[7]。以往認(rèn)為肺癌與吸煙密切相關(guān)，但體檢結(jié)果顯示相當(dāng)多的肺腺癌患者并無吸煙史，尤其是中年不吸煙女性患者[8]。DCE-MRI滲透性參數(shù)能定量反映血管的功能信息[1,9]，在肺癌的早期診斷、鑒別診斷及早期評(píng)估肺癌放化療效果中都具有重要的應(yīng)用價(jià)值[10-11]，尤其是在CT形態(tài)學(xué)無法定性診斷時(shí)，DCE-MRI提供的病灶的功能信息顯得尤為重要。但是DCE-MRI的定量參數(shù)測量的可重復(fù)性容易受到呼吸、心跳等運(yùn)動(dòng)偽影和測量變異度等因素的影響。為減少呼吸運(yùn)動(dòng)偽影的影響，肺部MRI檢查中通常采用屏氣的方法，隨著MRI序列的開發(fā)及軟件的升級(jí)，近年來采用GRE容積掃描的LAVA序列結(jié)合并行采集技術(shù)，可以進(jìn)行快速3D掃描，能有效減少患者的屏氣時(shí)間，明顯的減少了由于屏氣時(shí)間過長所導(dǎo)致的呼吸運(yùn)動(dòng)偽影[12]。隨著3D非剛性圖像校準(zhǔn)軟件的運(yùn)用，運(yùn)動(dòng)偽影的圖像將得到有效矯正[13]，使得在自由呼吸狀態(tài)下行LAVA序列MRI掃描成為可能，但是其所測量的病變的滲透性參數(shù)值是否準(zhǔn)確以及與屏氣法所測量的滲透性參數(shù)的一致性目前尚未見研究者進(jìn)行探討。而分析這兩種成像方法之間的可重復(fù)性有重要意義，可為臨床選取合適的DCE-MRI方法提供依據(jù)。

本研究中對(duì)26例肺腺癌患者采用自由呼吸法進(jìn)行LAVA序列DCE-MRI掃描，檢查前對(duì)患者進(jìn)行呼吸訓(xùn)練，要求呼吸幅度和呼吸頻率穩(wěn)定，獲得的圖像經(jīng)過3D非剛性配準(zhǔn)后具有比較好的圖像質(zhì)量。為了減少分組可能造成的偏倚，本研究中制定了嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)：首先，入組病例的病理類型均為腺癌，避免不同病理類型之間肺癌病灶滲透性參數(shù)值存在差異而影響分析結(jié)果；其次，腫塊直徑為2～4cm，避免腫塊過小、ROI選取較難而導(dǎo)致的測量誤差，以及當(dāng)腫塊較大時(shí)容易發(fā)生出血壞死等而影響滲透性參數(shù)值的測量；再次，本研究中腫瘤的分期大部分為I期，而且兩組中患者的年齡、性別、肺氣腫病史、吸煙史、腫瘤大小及TNM分期之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組患者的基本臨床和病灶特征相匹配。

統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，自由呼吸和屏氣這兩種成像方法測得的肺癌滲透性參數(shù)值(Ktrans、Kep、Ve及Vp)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.145、0.528、0.914和0.791)。我們認(rèn)為，自由呼吸法DCE-MRI圖像上雖然存在運(yùn)動(dòng)偽影，但只要患者保持平穩(wěn)和規(guī)律的呼吸，原始圖像經(jīng)3D非剛性配準(zhǔn)后能獲得較好的圖像質(zhì)量及穩(wěn)定的測量參數(shù)值。

Ktrans這一參數(shù)是美國國家癌癥研究院推薦的DCE-MRI研究中的主要測量指標(biāo)[14]，既往已有研究者分析了在腦膠質(zhì)瘤[2,15-16]、乳腺癌[17-18]和宮頸癌[19]等較少發(fā)生位移器官的DCE-MRI檢查中，各項(xiàng)滲透性參數(shù)測量值的可重復(fù)性，大部分研究結(jié)果顯示各項(xiàng)滲透性參數(shù)測量值具有較好的可重復(fù)性，但亦有一些研究中這些參數(shù)的可重復(fù)性并不高[20]，如Braunagel等[21]的研究中Ktrans的值的可重復(fù)性較低，與本研究結(jié)果不同，筆者認(rèn)為產(chǎn)生這些差異的原因可能是Braugagel等學(xué)者的研究中掃描時(shí)間不充分(≤240s)。而且Ktrans作為定量指標(biāo)，其可重復(fù)性最容易受到測量變異度等因素的影響。這些影響滲透性參數(shù)值變異度的因素將會(huì)影響不同觀察者和同一觀察者不同時(shí)間測量的滲透性參數(shù)值。當(dāng)這些定量參數(shù)值用于評(píng)判肺癌療效時(shí)，在臨床工作中會(huì)出現(xiàn)同一醫(yī)師在不同時(shí)間段測量分析同一患者的DCE-MRI數(shù)據(jù)及圖像，也可能出現(xiàn)不同醫(yī)師評(píng)估與分析同一患者的DCE-MRI數(shù)據(jù)與圖像。因此本研究評(píng)估了肺癌DCE-MRI滲透性參數(shù)值在觀察者間和觀察者內(nèi)的一致性。觀察者間和觀察者內(nèi)一致性也是可重復(fù)性研究的重要組成部分。據(jù)我們所知，這也是首次觀察兩種方法在肺腺癌患者DCE-MRI滲透性參數(shù)的可重復(fù)性及穩(wěn)定性。本研究結(jié)果顯示兩種成像方法測量的肺癌Ktrans值在觀察者間(ICC為0.820～0.925)及觀察者內(nèi)(ICC為0.908～0.972)均具有較高的一致性。觀察者在短期內(nèi)重復(fù)測量的偏倚主要系ROI的選擇，因?yàn)镽OI的選擇放置具有一定的主觀性，是通過觀察者的手工描繪而放置ROI的，而且以往的研究中通常僅僅選擇腫瘤的某一個(gè)層面進(jìn)行分析，這可能并不能代表整個(gè)腫瘤的情況[2,15,17-22]。本研究針對(duì)整個(gè)腫瘤的3D-ROI分析方法可能會(huì)減少觀察者間的變異度并提高觀察者間的可重復(fù)性，能降低短期重復(fù)測量時(shí)因ROI放置產(chǎn)生的偏倚[23]。

此外，滲透性參數(shù)值還受圖像后處理軟件的隨機(jī)誤差和系統(tǒng)偏倚的影響。本研究中的變異系數(shù)均小于15%，屬于小變異。其中一觀察者屏氣法的變異系數(shù)較另一觀察者自由呼吸法的變異系數(shù)大，主要由下列因素引起：屏氣掃描雖然能提高圖像質(zhì)量，但多期掃描時(shí)每次屏氣的幅度很難完全一致，圖像仍可能受到運(yùn)動(dòng)偽影的影響；此外，屏氣時(shí)間長、屏氣次數(shù)多，導(dǎo)致患者配合欠佳也會(huì)引起運(yùn)動(dòng)偽影，從而造成病灶的局部移動(dòng)；而自由呼吸法雖存在運(yùn)動(dòng)位移，但采用3D對(duì)比增強(qiáng)非剛性運(yùn)動(dòng)配準(zhǔn)的算法，可捕捉到器官的全局和局部運(yùn)動(dòng)，可探測到圖像在對(duì)比劑增強(qiáng)前后信號(hào)強(qiáng)度的改變，從而可以有效解決運(yùn)動(dòng)位移的問題[24]。病灶與周圍肺組織存在腫瘤組織界面，磁化率偽影會(huì)影響其測量結(jié)果，從而導(dǎo)致測量值的變異系數(shù)較大。本研究驗(yàn)證了自由呼吸和屏氣兩種方法所測肺腺癌DCE-MRI滲透性參數(shù)的一致性較好，也觀察到了肺癌DCE-MRI滲透性參數(shù)值在觀察者間和觀察者內(nèi)的一致性都較好。

本研究的不足之處：本文僅對(duì)肺腺癌的DCE-MRI滲透性參數(shù)的測量值進(jìn)行了一致性分析，沒有考慮肺癌其它病理類型及病變部位對(duì)測量值一致性的影響；此外，本研究病例樣本數(shù)較少，研究結(jié)果可能存在一定誤差，有待今后擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更深入的研究。

總之，自由呼吸和屏氣兩種方法所測肺腺癌DCE-MRI滲透性參數(shù)的一致性較好，肺腺癌Ktrans測量值的觀察者間和觀察者內(nèi)一致性均較好；自由呼吸法DCE-MRI可推廣運(yùn)用于臨床檢查中。