健康成人自發(fā)腦活動動態(tài)變化的性別差異：靜息態(tài)功能MRI

李穎， 激揚， 王雪莉

影像研究結(jié)果表明人腦在結(jié)構(gòu)和功能上存在性別差異[1-3]。對行為和認知的相關研究結(jié)果顯示，男性在視覺空間信息處理和數(shù)學方面優(yōu)于女性，而女性在語言、記憶和情感處理等方面優(yōu)于男性[4-5]?，F(xiàn)有的研究手段注重單一腦影像指標的差異研究而忽視了多指標的整合性差異，多采用靜態(tài)指標而忽略腦功能的動態(tài)變化特征。本研究基于靜息態(tài)功能磁共振成像技術(shù)，通過滑動時間窗方法，對一系列靜息態(tài)指標的動態(tài)變化特征和指標間的整合一致性特征進行分析，旨在探討我國健康成年人腦功能自發(fā)活動的性別差異，探尋在認知和行為上性別差異的腦功能解釋。

材料與方法

1.基本臨床資料

本研究招募了37例本地健康成年志愿者，納入標準：①健康成年人，右利手；②無任何神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀及體征；③無顱腦手術(shù)或外傷史，無高血壓和糖尿病等病史；④無MRI檢查禁忌證；⑤無酗酒、吸煙成癮、長期服用藥物、和毒品依賴等；⑥無抽搐、癲癇或痙攣史，無腦炎或腦膜炎病史；⑦頭顱MRI常規(guī)掃描無明顯異常。剔除標準：圖像上偽影較明顯或經(jīng)預處理后圖像質(zhì)量不理想。要求被試在檢查前3天內(nèi)不能飲酒，檢查前24小時內(nèi)不服用任何藥物。本研究經(jīng)西安醫(yī)學院倫理委員會批準，所有被試自愿參與并簽署知情同意書。

37例被試按性別進行分組，兩組間基本人口學特征的比較見表1。兩組被試的年齡和受教育程度的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；而男性的身高和體重均顯著高于女性，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 兩組受試者人口學特征的比較

2.MRI掃描方法

所有被試采集了靜息態(tài)功能(rest-state functional MRI，rs-fMRI)數(shù)據(jù)和3D T1WI(結(jié)構(gòu)像)數(shù)據(jù)。使用GE Signa Excite 3.0T磁共振掃描儀和8通道相控陣頭線圈，被試取仰臥位，使用配套的泡沫墊固定其頭部，囑被試保持睜眼、放松的狀態(tài)。Rs-fMRI掃描參數(shù)：梯度回波序列，TE 0 ms，TR 2000 ms，層厚4 mm，層距0 mm，翻轉(zhuǎn)角90°，視野240 mm×240 mm，矩陣64×64，掃描40層，采用先奇數(shù)層后偶數(shù)層的交錯掃描方式，采集185個時間點的數(shù)據(jù)，總掃描時間約7 min。然后行高分辨率3D結(jié)構(gòu)像采集，采用3D快速擾相梯度回波序列，掃描參數(shù)：TR 10 ms，TE 4.6～14.0 ms，視野240 mm×240 mm，矩陣240×240，翻轉(zhuǎn)角15°，層厚1 mm，層間距0 mm，掃描層數(shù)160，體素大小1 mm3，掃描時間約7 min。

3.圖像預處理

全部被試的DICOM數(shù)據(jù)經(jīng)整理后，使用DPABI v3.0軟件包(http://rfmri.org/DPABI)進行預處理。DPABI是基于統(tǒng)計參數(shù)圖SPM12(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)的多線程流線式處理軟件，能夠?qū)σ唤M被試的rs-fMRI預處理圖像和相關測量指標進行批量運算[6]。具體的預處理流程如下：①剔除每名被試rs-fMRI時間序列中前5個時間點的數(shù)據(jù)；②時間層校正；③頭動校正；④結(jié)構(gòu)像對齊至平均功能像；⑤將全腦結(jié)構(gòu)像分割為灰質(zhì)(gray matter)、白質(zhì)(white matter)和腦脊液(cerebrospinal fluid)；⑥噪聲回歸：使用Friston 24參數(shù)回歸模型(即6個頭動參數(shù)和6個前一時間點頭動參數(shù)及其二次項)來消除頭動效應，以及白質(zhì)和腦脊液信號，加入線性回歸因子去除數(shù)據(jù)的線性漂移；⑦使用李代數(shù)微分同胚配準算法(diffeomorphic anatomical registration through exponentiated lie algebra，DARTEL)工具將每例被試的功能像從個體空間配準到MNI 152空間，并重采樣至體素大小為3 mm×3 mm×3 mm；⑧使用0.01～0.10 Hz帶通濾波器進行濾波；⑨使用4 mm的高斯全高半寬核函數(shù)對配準后的圖像進行平滑。

需要專門指出的是，在四項靜息態(tài)指標中，對局部一致性(regional homogeneity，ReHo)和中心度(degree centrality，DC)的計算使用的是未進行平滑的數(shù)據(jù)；而對低頻振蕩幅(amplitude of low frequency fluctuations， ALFF)的計算使用的是未進行濾波的數(shù)據(jù)，因為在計算此指標的過程中已經(jīng)包含了濾波。

4.rs-fMRI指標的測量

本研究中對rs-fMRI進行分析，主要獲得了腦組織的四項靜息態(tài)指隨時間序列的測量值標的測量值。①ALFF：ALFF計算的是將某體素的時間序列特征值進行傅里葉變換至頻率空間后，獲得在特定頻率范圍內(nèi)的振幅均值。對于靜息態(tài)數(shù)據(jù)，頻率取0.01～0.10 Hz。ALFF反映了腦自發(fā)活動的低頻振蕩強度[7]。②ReHo：反映腦區(qū)域活動的一致性(或稱為同步性)，計算方法為某體素與其在空間上相鄰的26個體素的血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)信號在時間序列上的肯達爾和諧系數(shù)(Kendall′s W)[8]。③DC：計算某體素與全腦其它體素之間BOLD信號時間序列的相關系數(shù)r，然后對r高于閾值0.25的所有正向相關系數(shù)計算加權(quán)和，以此作為該體素的DC值[9]。DC反映了腦局部區(qū)域與全腦直接功能連接的總強度，DC值高的區(qū)域往往是腦網(wǎng)絡的核心節(jié)點。④全局信號相關性(global signal correlation,GSCorr)：將全腦中所有體素時間序列BOLD信號的平均值提取為全局信號，然后計算每個體素的時間序列BOLD信號與全局信號之間的皮爾遜相關系數(shù)，并使用Fisher Z變換進行標準化處理[10]。

圖1 腦功能圖像顯示靜息態(tài)指標的動態(tài)變化程度及體素層級的動態(tài)一致性存在性別差異的腦區(qū)(采用GRF進行多重比較校正，校正后閾值為P<0.05)，冷色代表女性該指標值低于男性，暖色代表女性高于男性。a)ALFF動態(tài)變化程度的腦功能圖，顯示女性在左側(cè)PMC和dlPFC區(qū)域的ALFF動態(tài)變化程度顯著低于男性； b) GSCorr動態(tài)變化程度的腦功能圖，顯示女性在左側(cè)ITG和MTG區(qū)域的GSCorr動態(tài)變化程度顯著低于男性； c) DC動態(tài)變化程度的腦功能圖，顯示女性在右側(cè)dlPFC區(qū)域的DC動態(tài)變化程度顯著高于男性； d) 體素層級四項指標間動態(tài)一致性的腦功能圖，顯示女性在右側(cè)SMG和島葉區(qū)域的指標間動態(tài)一致性顯著高于男性。

5.rs-fMRI指標的動態(tài)一致性分析

對各項指標的動態(tài)性分析使用了滑動時間窗口技術(shù)(sliding window)，對4項靜息態(tài)指標在每一次滑動時間窗中都進行了計算?；瑒哟翱诘拈L度選擇30個時間點，每次向前滑動1個時間點。因此對每項靜息態(tài)指標而言，180個掃描時間點即可得到151個動態(tài)變化的該指標的測量值。為了定量分析比較各項指標的時間動態(tài)特征，在上述動態(tài)測量值的基礎上，計算各指標所有時間窗的測量值的標準差(standard deviation，SD)來反映各項指標的動態(tài)變化程度。

對指標的動態(tài)一致性分析分兩個層面來計算：一是體素級別全部時間上的一致性(voxel-wise concordance)。對于每個體素而言，計算其4種指標之間隨時間變化的肯達爾和諧系數(shù)，來反映該體素的指標間動態(tài)一致性，逐個體素計算，形成時間一致性腦圖；二是空間模式的一致性(volume-wise concordance)：對于151次滑動窗口計算得到的4項靜息態(tài)指標(ALFF，ReHo，DC，GSCorr)，逐個窗口計算4種指標的腦圖在空間模式上的肯達爾和諧系數(shù)，從而得到151個隨時間變化的空間一致性值?？线_爾和諧系數(shù)作為一種非參檢驗法，對樣本總體分布沒有要求[11]，而且對不同靜息態(tài)指標之間取值范圍不同具有較高的適應性。

6.統(tǒng)計學分析

采用雙樣本t檢驗分別對四項靜息態(tài)指標的動態(tài)變化程度(SD值)在性別分組間的差異進行比較，檢驗結(jié)果使用高斯隨機場(Gaussian random field，GRF)理論進行多重比較校正，校正后的團塊顯著性閾值為P<0.05。對于靜息態(tài)指標，體素層級動態(tài)一致性，采用雙樣本t檢驗比較時間一致性腦圖的性別差異，同樣使用GRF進行多重比較校正，校正后團塊顯著性閾值為P<0.05；對空間動態(tài)一致性，采用雙樣本t檢驗比較男女組間的差異，顯著性閾值為P<0.05。

結(jié) 果

1.rs指標動態(tài)變化程度的性別差異

兩組間靜息態(tài)指標的動態(tài)特征及動態(tài)一致性存在差異的腦區(qū)分布見表1和圖1。女性組右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層(dorsal-lateral prefrontal cortex，dlPFC)的SDDC顯著高于男性；男性組左側(cè)運動前皮層(premotor cortex，PMC)和左側(cè)dlPFC的SDALFF顯著高于女性組，同時左側(cè)顳下回(inferior temporal gyrus，ITG)和左側(cè)顳中回(middle temporal gyrus，MTG)的SDGSCorr顯著高于女性組。兩組間各腦區(qū)的ReHo的動態(tài)變化程度無明顯差異。

2.指標間動態(tài)一致性的性別差異

兩組被試在體素層級4項靜息態(tài)指標之間動態(tài)一致性的比較結(jié)果顯示，女性組在右側(cè)緣上回(supramarginal gyrus,SMG)和右側(cè)腦島(insula)的各項指標間的體素動態(tài)一致性顯著高于男性，如表2、圖1d所示。

根據(jù)本研究滑動窗口的設置，反映每例被試各項指標間空間模式一致性的共有151個數(shù)值，繪制男女組中各項指標間空間一致性的動態(tài)曲線(圖2)，并采用雙樣本t檢驗進行組間比較，結(jié)果顯示女性健康被試4項靜息態(tài)指標之間空間分布的一致性顯著高于男性健康被試(圖3)，兩組間的差異有統(tǒng)計學意義(t=9.59，P=0.0001)。

表2 兩組間靜息態(tài)指標動態(tài)特征及動態(tài)一致性存在差異的腦區(qū)特征

注：*BA為布羅德曼分區(qū)(Brodmann area)。

圖2 男性和女性組中指標間空間動態(tài)一致性均值曲線。 圖3 指標間空間動態(tài)一致性均值的統(tǒng)計分析圖，顯示女性組的指標間空間動態(tài)一致性顯著高于男性組。

討 論

性別差異貫穿于人類文明的整個發(fā)展歷程，男性和女性在生理和心理上存在顯著差異，處理事務和情感的方式也明顯不同。性別差異一直是人們認識自身的研究熱點。本研究通過腦功能成像的方式來探討中國健康成年男性和女性之間自發(fā)腦功能活動上的差異，旨在進一步認識性別差異導致的思維方式、情緒控制等腦功能上的根源。

自發(fā)性腦功能活動是一種不間斷的神經(jīng)和代謝過程，在人類腦功能中發(fā)揮著重要作用[12]。近年來，大量的研究基于各種指標來分析自發(fā)腦活動的群體和個體差異[13]，例如常用的基于種子點的功能連接、靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡的獨立成分分析和基于圖論的功能網(wǎng)絡分析等方法[14]。采用了各種靜息態(tài)相關指標來描述腦功能狀態(tài)的不同屬性特征，這其中應用較廣泛的指標有ALFF[7]、與時間序列相關的不同腦區(qū)間的功能連接、ReHo[8]、DC[9]和GSCorr等。

進一步可對自發(fā)性腦活動相關指標的一致性進行研究，分析各種指標間的異同之處[11]。這就衍生出兩種不同層次的一致性計算方法：其一為體素之間不同指標間的一致性特征，其二為各項指標間空間分布的一致性特征。計算這種一致性隨著時間變化的規(guī)律，可以通過滑動時間窗技術(shù)來實現(xiàn)。目前滑動時間窗在功能連接和獨立成分分析的時間變化特性的相關研究中得到了有效地應用[15-16]。不同的靜息態(tài)fMRI指標反映了腦自發(fā)活動的不同方面的特征，指標間的一致性則反映了大腦在不同功能層面的整合能力。有研究表明，指標間一致性與年齡存在顯著的負相關關系[11]，孤獨癥患者的腦自發(fā)活動的動態(tài)性及其整合相比于健康人顯著降低[17]。

本研究采用這種新的動態(tài)一致性指標和其時間整合的一致性變化特征對不同性別組之間腦自發(fā)活動的特征進行了分析。結(jié)果表明，ALFF、DC和GSCorr這三項指標的動態(tài)性變化程度上，男性組和女性組之間存在顯著差異。

女性組右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層的DC變化程度顯著高于男性組，基于體素層級右側(cè)緣上回和右側(cè)腦島的各項指標間的動態(tài)一致性顯著高于男性。背外側(cè)前額葉皮層在執(zhí)行控制功能中發(fā)揮重要作用[18]，主要負責執(zhí)行工作記憶、認知靈活性、計劃、抑制和抽象能力等腦功能。近期有研究結(jié)果顯示，背外側(cè)前額葉皮層在風險下和不確定性下的決策中發(fā)揮重要作用[19]。前額葉的活動異常還可能導致敏感和情緒不穩(wěn)定[20]。女性在這一區(qū)域的DC變異性(SD)高于男性，表明女性的dlPFC與其它腦區(qū)之間的功能連接強度和數(shù)量隨時間變化較大。同時，我們注意到左側(cè)dlPFC的ALFF變異性(SD)卻是剛好相反的結(jié)果，男性高于女性，表明女性dlPFC的活躍程度動態(tài)變化程度較小。兩種指標不同的結(jié)果，看似矛盾，實際是相互印證了性別差異。我們認為，ALFF變異性差異可能是女性dlPFC自身的激活程度一直處于"穩(wěn)定"但偏低的狀態(tài)。dlPFC的自身活性不變而對外連接數(shù)量和對外連接的強度發(fā)生了變化，恰恰說明女性相對于男性而言，不能較好地將控制功能維持在一個穩(wěn)定的狀態(tài)。dlPFC在執(zhí)行控制、抑制及決策功能時需要與其它腦區(qū)緊密配合才能完成[21]，DC的不穩(wěn)定說明這種執(zhí)行控制功能的腦功能網(wǎng)絡的活動不穩(wěn)定，容易受到其它因素的影響，因而女性與男性比較，相對而言，表現(xiàn)為行為沖動的可能性更高。對于風險決策任務的完成能力偏低。緣上回位于Brodmann 40分區(qū)，主要負責語言的感知和加工。根據(jù)最近的研究結(jié)果，右側(cè)緣上回在移情中起決定性作用，能夠使人克服自私自利的趨勢[22]，從而富有同情心。腦島則參與多種腦功能活動，通常認為腦島參與了情感[23]和自體感知[24]等功能活動。女性的動態(tài)一致性指標在右側(cè)緣上回和右側(cè)腦島均顯著高于男性，說明女性的緣上回和腦島區(qū)域在4種靜息態(tài)指標中整合能力都要高于男性。這可能解釋了女性具有更強的語言能力，更多的同情心，以及更注重自體感受的腦功能基礎。

相對的，除了左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層之外，男性組左側(cè)PMC的動態(tài)變化程度(SDALFF)顯著高于女性組，同時左側(cè)ITG和MTG的SDGSCorr顯著高于女性組。PMC主要負責軀體的運動功能，在運動控制、學習和中風恢復中發(fā)揮重要作用[25]。我們認為男性的PMC的活躍性隨著時間自發(fā)地波動，可能代表男性在靜息狀態(tài)下內(nèi)生的運動沖動要高于女性，更好動而不是保持安靜。而男性的顳下回和顳中回的GSCorr的動態(tài)變異性較高則說明男性被試顳葉的活躍性和全腦平均活動強度不同步，這似乎表明在靜息態(tài)下男性顳葉的活躍程度波動要顯著高于女性。顳下回和顳中回屬于輔助視覺區(qū)，根據(jù)Grotheer等[26]的研究結(jié)果，顳下回對于數(shù)字視覺刺激更為敏感。而且，更進一步的研究表明，顳下回在數(shù)學運算中也可能扮演重要角色[27]。本組研究結(jié)果與上述結(jié)果(男性對于數(shù)字和數(shù)學運算的優(yōu)勢)間具有一致性。

本研究結(jié)果和既往關于性別差異相關研究的結(jié)果基本一致[3,28]，進一步證實了在靜息態(tài)下，不同性別的腦神經(jīng)自發(fā)活動的動態(tài)變化特性存在明顯差異，反映多種腦功能靜態(tài)指標之間動態(tài)整合度的一致性也存在明顯的性別差異。本研究中所發(fā)現(xiàn)的腦靜息態(tài)指標動態(tài)變化程度及一致性存在差異的腦區(qū)，能夠很好地解釋不同性別在行為和認知領域的差異，為進一步的研究指明了方向。今后應增加被試的行為和心理學認知測試，并進一步擴大樣本量，更詳細地分析行為和認知測試得分與動態(tài)性和一致性之間的關系，得到更科學有力的研究結(jié)論。