健康成人自發(fā)腦活動動態(tài)變化的性別差異：靜息態(tài)功能MRI

李穎， 激揚(yáng)， 王雪莉

影像研究結(jié)果表明人腦在結(jié)構(gòu)和功能上存在性別差異[1-3]。對行為和認(rèn)知的相關(guān)研究結(jié)果顯示，男性在視覺空間信息處理和數(shù)學(xué)方面優(yōu)于女性，而女性在語言、記憶和情感處理等方面優(yōu)于男性[4-5]?，F(xiàn)有的研究手段注重單一腦影像指標(biāo)的差異研究而忽視了多指標(biāo)的整合性差異，多采用靜態(tài)指標(biāo)而忽略腦功能的動態(tài)變化特征。本研究基于靜息態(tài)功能磁共振成像技術(shù)，通過滑動時(shí)間窗方法，對一系列靜息態(tài)指標(biāo)的動態(tài)變化特征和指標(biāo)間的整合一致性特征進(jìn)行分析，旨在探討我國健康成年人腦功能自發(fā)活動的性別差異，探尋在認(rèn)知和行為上性別差異的腦功能解釋。

材料與方法

1.基本臨床資料

本研究招募了37例本地健康成年志愿者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①健康成年人，右利手；②無任何神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀及體征；③無顱腦手術(shù)或外傷史，無高血壓和糖尿病等病史；④無MRI檢查禁忌證；⑤無酗酒、吸煙成癮、長期服用藥物、和毒品依賴等；⑥無抽搐、癲癇或痙攣史，無腦炎或腦膜炎病史；⑦頭顱MRI常規(guī)掃描無明顯異常。剔除標(biāo)準(zhǔn)：圖像上偽影較明顯或經(jīng)預(yù)處理后圖像質(zhì)量不理想。要求被試在檢查前3天內(nèi)不能飲酒，檢查前24小時(shí)內(nèi)不服用任何藥物。本研究經(jīng)西安醫(yī)學(xué)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有被試自愿參與并簽署知情同意書。

37例被試按性別進(jìn)行分組，兩組間基本人口學(xué)特征的比較見表1。兩組被試的年齡和受教育程度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而男性的身高和體重均顯著高于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組受試者人口學(xué)特征的比較

2.MRI掃描方法

所有被試采集了靜息態(tài)功能(rest-state functional MRI，rs-fMRI)數(shù)據(jù)和3D T1WI(結(jié)構(gòu)像)數(shù)據(jù)。使用GE Signa Excite 3.0T磁共振掃描儀和8通道相控陣頭線圈，被試取仰臥位，使用配套的泡沫墊固定其頭部，囑被試保持睜眼、放松的狀態(tài)。Rs-fMRI掃描參數(shù)：梯度回波序列，TE 0 ms，TR 2000 ms，層厚4 mm，層距0 mm，翻轉(zhuǎn)角90°，視野240 mm×240 mm，矩陣64×64，掃描40層，采用先奇數(shù)層后偶數(shù)層的交錯(cuò)掃描方式，采集185個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)，總掃描時(shí)間約7 min。然后行高分辨率3D結(jié)構(gòu)像采集，采用3D快速擾相梯度回波序列，掃描參數(shù)：TR 10 ms，TE 4.6～14.0 ms，視野240 mm×240 mm，矩陣240×240，翻轉(zhuǎn)角15°，層厚1 mm，層間距0 mm，掃描層數(shù)160，體素大小1 mm3，掃描時(shí)間約7 min。

3.圖像預(yù)處理

全部被試的DICOM數(shù)據(jù)經(jīng)整理后，使用DPABI v3.0軟件包(http://rfmri.org/DPABI)進(jìn)行預(yù)處理。DPABI是基于統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖SPM12(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)的多線程流線式處理軟件，能夠?qū)σ唤M被試的rs-fMRI預(yù)處理圖像和相關(guān)測量指標(biāo)進(jìn)行批量運(yùn)算[6]。具體的預(yù)處理流程如下：①剔除每名被試rs-fMRI時(shí)間序列中前5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)；②時(shí)間層校正；③頭動校正；④結(jié)構(gòu)像對齊至平均功能像；⑤將全腦結(jié)構(gòu)像分割為灰質(zhì)(gray matter)、白質(zhì)(white matter)和腦脊液(cerebrospinal fluid)；⑥噪聲回歸：使用Friston 24參數(shù)回歸模型(即6個(gè)頭動參數(shù)和6個(gè)前一時(shí)間點(diǎn)頭動參數(shù)及其二次項(xiàng))來消除頭動效應(yīng)，以及白質(zhì)和腦脊液信號，加入線性回歸因子去除數(shù)據(jù)的線性漂移；⑦使用李代數(shù)微分同胚配準(zhǔn)算法(diffeomorphic anatomical registration through exponentiated lie algebra，DARTEL)工具將每例被試的功能像從個(gè)體空間配準(zhǔn)到MNI 152空間，并重采樣至體素大小為3 mm×3 mm×3 mm；⑧使用0.01～0.10 Hz帶通濾波器進(jìn)行濾波；⑨使用4 mm的高斯全高半寬核函數(shù)對配準(zhǔn)后的圖像進(jìn)行平滑。

需要專門指出的是，在四項(xiàng)靜息態(tài)指標(biāo)中，對局部一致性(regional homogeneity，ReHo)和中心度(degree centrality，DC)的計(jì)算使用的是未進(jìn)行平滑的數(shù)據(jù)；而對低頻振蕩幅(amplitude of low frequency fluctuations， ALFF)的計(jì)算使用的是未進(jìn)行濾波的數(shù)據(jù)，因?yàn)樵谟?jì)算此指標(biāo)的過程中已經(jīng)包含了濾波。

4.rs-fMRI指標(biāo)的測量

本研究中對rs-fMRI進(jìn)行分析，主要獲得了腦組織的四項(xiàng)靜息態(tài)指隨時(shí)間序列的測量值標(biāo)的測量值。①ALFF：ALFF計(jì)算的是將某體素的時(shí)間序列特征值進(jìn)行傅里葉變換至頻率空間后，獲得在特定頻率范圍內(nèi)的振幅均值。對于靜息態(tài)數(shù)據(jù)，頻率取0.01～0.10 Hz。ALFF反映了腦自發(fā)活動的低頻振蕩強(qiáng)度[7]。②ReHo：反映腦區(qū)域活動的一致性(或稱為同步性)，計(jì)算方法為某體素與其在空間上相鄰的26個(gè)體素的血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)信號在時(shí)間序列上的肯達(dá)爾和諧系數(shù)(Kendall′s W)[8]。③DC：計(jì)算某體素與全腦其它體素之間BOLD信號時(shí)間序列的相關(guān)系數(shù)r，然后對r高于閾值0.25的所有正向相關(guān)系數(shù)計(jì)算加權(quán)和，以此作為該體素的DC值[9]。DC反映了腦局部區(qū)域與全腦直接功能連接的總強(qiáng)度，DC值高的區(qū)域往往是腦網(wǎng)絡(luò)的核心節(jié)點(diǎn)。④全局信號相關(guān)性(global signal correlation,GSCorr)：將全腦中所有體素時(shí)間序列BOLD信號的平均值提取為全局信號，然后計(jì)算每個(gè)體素的時(shí)間序列BOLD信號與全局信號之間的皮爾遜相關(guān)系數(shù)，并使用Fisher Z變換進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理[10]。

圖1 腦功能圖像顯示靜息態(tài)指標(biāo)的動態(tài)變化程度及體素層級的動態(tài)一致性存在性別差異的腦區(qū)(采用GRF進(jìn)行多重比較校正，校正后閾值為P<0.05)，冷色代表女性該指標(biāo)值低于男性，暖色代表女性高于男性。a)ALFF動態(tài)變化程度的腦功能圖，顯示女性在左側(cè)PMC和dlPFC區(qū)域的ALFF動態(tài)變化程度顯著低于男性； b) GSCorr動態(tài)變化程度的腦功能圖，顯示女性在左側(cè)ITG和MTG區(qū)域的GSCorr動態(tài)變化程度顯著低于男性； c) DC動態(tài)變化程度的腦功能圖，顯示女性在右側(cè)dlPFC區(qū)域的DC動態(tài)變化程度顯著高于男性； d) 體素層級四項(xiàng)指標(biāo)間動態(tài)一致性的腦功能圖，顯示女性在右側(cè)SMG和島葉區(qū)域的指標(biāo)間動態(tài)一致性顯著高于男性。

5.rs-fMRI指標(biāo)的動態(tài)一致性分析

對各項(xiàng)指標(biāo)的動態(tài)性分析使用了滑動時(shí)間窗口技術(shù)(sliding window)，對4項(xiàng)靜息態(tài)指標(biāo)在每一次滑動時(shí)間窗中都進(jìn)行了計(jì)算。滑動窗口的長度選擇30個(gè)時(shí)間點(diǎn)，每次向前滑動1個(gè)時(shí)間點(diǎn)。因此對每項(xiàng)靜息態(tài)指標(biāo)而言，180個(gè)掃描時(shí)間點(diǎn)即可得到151個(gè)動態(tài)變化的該指標(biāo)的測量值。為了定量分析比較各項(xiàng)指標(biāo)的時(shí)間動態(tài)特征，在上述動態(tài)測量值的基礎(chǔ)上，計(jì)算各指標(biāo)所有時(shí)間窗的測量值的標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation，SD)來反映各項(xiàng)指標(biāo)的動態(tài)變化程度。

對指標(biāo)的動態(tài)一致性分析分兩個(gè)層面來計(jì)算：一是體素級別全部時(shí)間上的一致性(voxel-wise concordance)。對于每個(gè)體素而言，計(jì)算其4種指標(biāo)之間隨時(shí)間變化的肯達(dá)爾和諧系數(shù)，來反映該體素的指標(biāo)間動態(tài)一致性，逐個(gè)體素計(jì)算，形成時(shí)間一致性腦圖；二是空間模式的一致性(volume-wise concordance)：對于151次滑動窗口計(jì)算得到的4項(xiàng)靜息態(tài)指標(biāo)(ALFF，ReHo，DC，GSCorr)，逐個(gè)窗口計(jì)算4種指標(biāo)的腦圖在空間模式上的肯達(dá)爾和諧系數(shù)，從而得到151個(gè)隨時(shí)間變化的空間一致性值?？线_(dá)爾和諧系數(shù)作為一種非參檢驗(yàn)法，對樣本總體分布沒有要求[11]，而且對不同靜息態(tài)指標(biāo)之間取值范圍不同具有較高的適應(yīng)性。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用雙樣本t檢驗(yàn)分別對四項(xiàng)靜息態(tài)指標(biāo)的動態(tài)變化程度(SD值)在性別分組間的差異進(jìn)行比較，檢驗(yàn)結(jié)果使用高斯隨機(jī)場(Gaussian random field，GRF)理論進(jìn)行多重比較校正，校正后的團(tuán)塊顯著性閾值為P<0.05。對于靜息態(tài)指標(biāo)，體素層級動態(tài)一致性，采用雙樣本t檢驗(yàn)比較時(shí)間一致性腦圖的性別差異，同樣使用GRF進(jìn)行多重比較校正，校正后團(tuán)塊顯著性閾值為P<0.05；對空間動態(tài)一致性，采用雙樣本t檢驗(yàn)比較男女組間的差異，顯著性閾值為P<0.05。

結(jié) 果

1.rs指標(biāo)動態(tài)變化程度的性別差異

兩組間靜息態(tài)指標(biāo)的動態(tài)特征及動態(tài)一致性存在差異的腦區(qū)分布見表1和圖1。女性組右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層(dorsal-lateral prefrontal cortex，dlPFC)的SDDC顯著高于男性；男性組左側(cè)運(yùn)動前皮層(premotor cortex，PMC)和左側(cè)dlPFC的SDALFF顯著高于女性組，同時(shí)左側(cè)顳下回(inferior temporal gyrus，ITG)和左側(cè)顳中回(middle temporal gyrus，MTG)的SDGSCorr顯著高于女性組。兩組間各腦區(qū)的ReHo的動態(tài)變化程度無明顯差異。

2.指標(biāo)間動態(tài)一致性的性別差異

兩組被試在體素層級4項(xiàng)靜息態(tài)指標(biāo)之間動態(tài)一致性的比較結(jié)果顯示，女性組在右側(cè)緣上回(supramarginal gyrus,SMG)和右側(cè)腦島(insula)的各項(xiàng)指標(biāo)間的體素動態(tài)一致性顯著高于男性，如表2、圖1d所示。

根據(jù)本研究滑動窗口的設(shè)置，反映每例被試各項(xiàng)指標(biāo)間空間模式一致性的共有151個(gè)數(shù)值，繪制男女組中各項(xiàng)指標(biāo)間空間一致性的動態(tài)曲線(圖2)，并采用雙樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，結(jié)果顯示女性健康被試4項(xiàng)靜息態(tài)指標(biāo)之間空間分布的一致性顯著高于男性健康被試(圖3)，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.59，P=0.0001)。

表2 兩組間靜息態(tài)指標(biāo)動態(tài)特征及動態(tài)一致性存在差異的腦區(qū)特征

注：*BA為布羅德曼分區(qū)(Brodmann area)。

圖2 男性和女性組中指標(biāo)間空間動態(tài)一致性均值曲線。 圖3 指標(biāo)間空間動態(tài)一致性均值的統(tǒng)計(jì)分析圖，顯示女性組的指標(biāo)間空間動態(tài)一致性顯著高于男性組。

討 論

性別差異貫穿于人類文明的整個(gè)發(fā)展歷程，男性和女性在生理和心理上存在顯著差異，處理事務(wù)和情感的方式也明顯不同。性別差異一直是人們認(rèn)識自身的研究熱點(diǎn)。本研究通過腦功能成像的方式來探討中國健康成年男性和女性之間自發(fā)腦功能活動上的差異，旨在進(jìn)一步認(rèn)識性別差異導(dǎo)致的思維方式、情緒控制等腦功能上的根源。

自發(fā)性腦功能活動是一種不間斷的神經(jīng)和代謝過程，在人類腦功能中發(fā)揮著重要作用[12]。近年來，大量的研究基于各種指標(biāo)來分析自發(fā)腦活動的群體和個(gè)體差異[13]，例如常用的基于種子點(diǎn)的功能連接、靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)的獨(dú)立成分分析和基于圖論的功能網(wǎng)絡(luò)分析等方法[14]。采用了各種靜息態(tài)相關(guān)指標(biāo)來描述腦功能狀態(tài)的不同屬性特征，這其中應(yīng)用較廣泛的指標(biāo)有ALFF[7]、與時(shí)間序列相關(guān)的不同腦區(qū)間的功能連接、ReHo[8]、DC[9]和GSCorr等。

進(jìn)一步可對自發(fā)性腦活動相關(guān)指標(biāo)的一致性進(jìn)行研究，分析各種指標(biāo)間的異同之處[11]。這就衍生出兩種不同層次的一致性計(jì)算方法：其一為體素之間不同指標(biāo)間的一致性特征，其二為各項(xiàng)指標(biāo)間空間分布的一致性特征。計(jì)算這種一致性隨著時(shí)間變化的規(guī)律，可以通過滑動時(shí)間窗技術(shù)來實(shí)現(xiàn)。目前滑動時(shí)間窗在功能連接和獨(dú)立成分分析的時(shí)間變化特性的相關(guān)研究中得到了有效地應(yīng)用[15-16]。不同的靜息態(tài)fMRI指標(biāo)反映了腦自發(fā)活動的不同方面的特征，指標(biāo)間的一致性則反映了大腦在不同功能層面的整合能力。有研究表明，指標(biāo)間一致性與年齡存在顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系[11]，孤獨(dú)癥患者的腦自發(fā)活動的動態(tài)性及其整合相比于健康人顯著降低[17]。

本研究采用這種新的動態(tài)一致性指標(biāo)和其時(shí)間整合的一致性變化特征對不同性別組之間腦自發(fā)活動的特征進(jìn)行了分析。結(jié)果表明，ALFF、DC和GSCorr這三項(xiàng)指標(biāo)的動態(tài)性變化程度上，男性組和女性組之間存在顯著差異。

女性組右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層的DC變化程度顯著高于男性組，基于體素層級右側(cè)緣上回和右側(cè)腦島的各項(xiàng)指標(biāo)間的動態(tài)一致性顯著高于男性。背外側(cè)前額葉皮層在執(zhí)行控制功能中發(fā)揮重要作用[18]，主要負(fù)責(zé)執(zhí)行工作記憶、認(rèn)知靈活性、計(jì)劃、抑制和抽象能力等腦功能。近期有研究結(jié)果顯示，背外側(cè)前額葉皮層在風(fēng)險(xiǎn)下和不確定性下的決策中發(fā)揮重要作用[19]。前額葉的活動異常還可能導(dǎo)致敏感和情緒不穩(wěn)定[20]。女性在這一區(qū)域的DC變異性(SD)高于男性，表明女性的dlPFC與其它腦區(qū)之間的功能連接強(qiáng)度和數(shù)量隨時(shí)間變化較大。同時(shí)，我們注意到左側(cè)dlPFC的ALFF變異性(SD)卻是剛好相反的結(jié)果，男性高于女性，表明女性dlPFC的活躍程度動態(tài)變化程度較小。兩種指標(biāo)不同的結(jié)果，看似矛盾，實(shí)際是相互印證了性別差異。我們認(rèn)為，ALFF變異性差異可能是女性dlPFC自身的激活程度一直處于"穩(wěn)定"但偏低的狀態(tài)。dlPFC的自身活性不變而對外連接數(shù)量和對外連接的強(qiáng)度發(fā)生了變化，恰恰說明女性相對于男性而言，不能較好地將控制功能維持在一個(gè)穩(wěn)定的狀態(tài)。dlPFC在執(zhí)行控制、抑制及決策功能時(shí)需要與其它腦區(qū)緊密配合才能完成[21]，DC的不穩(wěn)定說明這種執(zhí)行控制功能的腦功能網(wǎng)絡(luò)的活動不穩(wěn)定，容易受到其它因素的影響，因而女性與男性比較，相對而言，表現(xiàn)為行為沖動的可能性更高。對于風(fēng)險(xiǎn)決策任務(wù)的完成能力偏低。緣上回位于Brodmann 40分區(qū)，主要負(fù)責(zé)語言的感知和加工。根據(jù)最近的研究結(jié)果，右側(cè)緣上回在移情中起決定性作用，能夠使人克服自私自利的趨勢[22]，從而富有同情心。腦島則參與多種腦功能活動，通常認(rèn)為腦島參與了情感[23]和自體感知[24]等功能活動。女性的動態(tài)一致性指標(biāo)在右側(cè)緣上回和右側(cè)腦島均顯著高于男性，說明女性的緣上回和腦島區(qū)域在4種靜息態(tài)指標(biāo)中整合能力都要高于男性。這可能解釋了女性具有更強(qiáng)的語言能力，更多的同情心，以及更注重自體感受的腦功能基礎(chǔ)。

相對的，除了左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層之外，男性組左側(cè)PMC的動態(tài)變化程度(SDALFF)顯著高于女性組，同時(shí)左側(cè)ITG和MTG的SDGSCorr顯著高于女性組。PMC主要負(fù)責(zé)軀體的運(yùn)動功能，在運(yùn)動控制、學(xué)習(xí)和中風(fēng)恢復(fù)中發(fā)揮重要作用[25]。我們認(rèn)為男性的PMC的活躍性隨著時(shí)間自發(fā)地波動，可能代表男性在靜息狀態(tài)下內(nèi)生的運(yùn)動沖動要高于女性，更好動而不是保持安靜。而男性的顳下回和顳中回的GSCorr的動態(tài)變異性較高則說明男性被試顳葉的活躍性和全腦平均活動強(qiáng)度不同步，這似乎表明在靜息態(tài)下男性顳葉的活躍程度波動要顯著高于女性。顳下回和顳中回屬于輔助視覺區(qū)，根據(jù)Grotheer等[26]的研究結(jié)果，顳下回對于數(shù)字視覺刺激更為敏感。而且，更進(jìn)一步的研究表明，顳下回在數(shù)學(xué)運(yùn)算中也可能扮演重要角色[27]。本組研究結(jié)果與上述結(jié)果(男性對于數(shù)字和數(shù)學(xué)運(yùn)算的優(yōu)勢)間具有一致性。

本研究結(jié)果和既往關(guān)于性別差異相關(guān)研究的結(jié)果基本一致[3,28]，進(jìn)一步證實(shí)了在靜息態(tài)下，不同性別的腦神經(jīng)自發(fā)活動的動態(tài)變化特性存在明顯差異，反映多種腦功能靜態(tài)指標(biāo)之間動態(tài)整合度的一致性也存在明顯的性別差異。本研究中所發(fā)現(xiàn)的腦靜息態(tài)指標(biāo)動態(tài)變化程度及一致性存在差異的腦區(qū)，能夠很好地解釋不同性別在行為和認(rèn)知領(lǐng)域的差異，為進(jìn)一步的研究指明了方向。今后應(yīng)增加被試的行為和心理學(xué)認(rèn)知測試，并進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，更詳細(xì)地分析行為和認(rèn)知測試得分與動態(tài)性和一致性之間的關(guān)系，得到更科學(xué)有力的研究結(jié)論。