EGFR-TKIs聯(lián)合伽瑪?shù)吨委烢GFR突變的肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后分析

陳麗敏 傅夢(mèng)姣 周建婭 姚一楠 周建英

肺癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占總體肺癌的80%，其中腺癌約占40%。晚期肺腺癌在初診或治療過(guò)程中腦轉(zhuǎn)移的總發(fā)生率在50%以上[1]，其預(yù)后差，自然中位生存期僅4周-6周[2]，即使經(jīng)過(guò)全腦放療，其中位總生存期（overall survival, OS）也僅為3個(gè)月-6個(gè)月，1年生存率僅10%-15%[3]。近10余年來(lái)由于肺癌靶向治療的進(jìn)展，驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的NSCLC晚期患者的生存已得到顯著改善。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）對(duì)于EGFR基因突變的NSCLC的有效率達(dá)70%以上，中位OS延長(zhǎng)至12.9個(gè)月-21.9個(gè)月[4-7]。對(duì)于EGFR突變的肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者，EGFR-TKIs也展示出了一定的療效。然而由于現(xiàn)有的一代EGFR-TKIs存在的顱內(nèi)血藥濃度不足的缺陷，即使在靶向治療過(guò)程中，患者仍會(huì)出現(xiàn)顱內(nèi)病灶的進(jìn)展，局部治療聯(lián)合系統(tǒng)性靶向治療可能是更佳策略。腦轉(zhuǎn)移的局部治療包括手術(shù)、全腦放療（whole brain radiation therapy,WBRT）以及立體定向放射（stereotactic radiosurgery，SRS，伽馬刀是其中一種）。目前已有多項(xiàng)研究顯示EGFR-TKIs聯(lián)合WBRT可延長(zhǎng)腦轉(zhuǎn)移患者的OS。對(duì)于EGFRTKIs聯(lián)合SRS的療效及預(yù)后分析的研究則較少[8]，相關(guān)數(shù)據(jù)缺乏，因此有必要進(jìn)一步分析EGFR-TKIs聯(lián)合伽馬刀對(duì)肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)病灶的控制情況并探索其相關(guān)的預(yù)后因素，為臨床診療提供重要的參考借鑒。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2012年2月-2017年1月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治的、經(jīng)病理確診、EGFR突變的肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者，包括初診即存在腦轉(zhuǎn)移或治EGFRTKIs治療過(guò)程中肺部病灶穩(wěn)定而出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①以EGFR-TKIs作為一線治療；②在發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移病灶起3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行腦部伽馬刀治療；③頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）示腦部單個(gè)轉(zhuǎn)移灶≤5 cm，或腦部轉(zhuǎn)移灶數(shù)量≤6個(gè)且最大移灶的直徑≤3 cm；④美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分（Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS）≤2分；⑤定期規(guī)律隨訪，肺部CT及頭顱MRI檢查間隔時(shí)間≤3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①EGFRT790M原發(fā)突變；②合并嚴(yán)重全身性疾??；③除伽馬刀外曾接受其他腦部局部治療。收集患者的性別、年齡、吸煙史、ECOG評(píng)分、基因狀態(tài)、顱外轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)刻、肺部病灶大小、顱內(nèi)病灶大小與數(shù)量、神經(jīng)癥狀、初診時(shí)癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）水平、Lung-molGPA評(píng)分等資料。Lung-molGPA根據(jù)患者的年齡、卡氏體力狀態(tài)評(píng)分（karnofsky performance status, KPS）、是否有顱外轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移數(shù)量、EGFR及間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）基因狀態(tài)等因素評(píng)分[9]。

1.2 治療方法

1.2.1 立體定向放療 采用增強(qiáng)MRI掃描進(jìn)行定位，使用Leksell-Perfxion型頭部伽瑪?shù)哆M(jìn)行治療，遵循RTOG90-05方案控制靶區(qū)周?chē)鷦┝?，?0%等劑量曲線進(jìn)行包繞，期間如出現(xiàn)頭痛嘔吐等腦水腫表現(xiàn)，予甘露醇、糖皮質(zhì)激素脫水治療。

1.2.2 EGFR-TKIs靶向治療 所有患者接受吉非替尼250 mg每日一次或?？颂婺?25 mg每日三次或厄洛替尼150 mg每日一次口服，治療過(guò)程中可根據(jù)患者出現(xiàn)的不良事件作相應(yīng)的劑量微調(diào)。

1.3 療效評(píng)價(jià) 伽瑪?shù)吨委熃Y(jié)束后4周-6周復(fù)查頭顱MRI及胸部CT，按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST） 1.1療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、穩(wěn)定（stable disease, SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）。隨訪并計(jì)算顱內(nèi)客觀緩解率（objective response rate, ORR）、顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（intracranial progression free survival, i-PFS）和肺部無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（lung progression free survival, l-PFS）。I-PFS定義為接受TKIs治療第1天至顱內(nèi)腫瘤進(jìn)展或隨訪截止的時(shí)間，l-PFS定義為接受TKIs治療第1天至肺部病灶進(jìn)展或隨訪截止的時(shí)間。隨訪截至2017年11月10日，隨訪方式包括病歷回顧、門(mén)診隨訪及電話隨訪。不良事件根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE 4.03）進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0分析數(shù)據(jù)，生存分析采用Kaplan-Meier法，組間差異采用Log-rank檢驗(yàn)。多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料 根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)，共納入74例患者，其中男性30例，女性44例；年齡36歲-79歲，中位年齡59歲。全組患者的臨床特征資料見(jiàn)表1。74例患者腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)量1個(gè)-6個(gè)不等，共檢出轉(zhuǎn)移灶188個(gè)。伽瑪?shù)吨委熤苓呎丈鋭┝繛?2 Gy-22 Gy，分單次（小病灶）或分多次（大病灶或位于功能區(qū)病灶）照射，中位劑量18 Gy。21例初治無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者，其中11例在中位服藥13.1個(gè)月后出現(xiàn)孤立腦轉(zhuǎn)移。53例初診即存在腦轉(zhuǎn)移的患者，其中16例在中位服藥12.4個(gè)月后出現(xiàn)新的腦轉(zhuǎn)移病灶。

2.2 病灶緩解情況 在全體患者中，發(fā)生失訪4例，意外死亡1例。治療結(jié)束后4周-6周首次評(píng)價(jià)顱內(nèi)病灶的緩解情況，CR 6例，PR 48例，SD 20例，PD 0例。顱內(nèi)病灶ORR為73.0%。

2.3 顱內(nèi)中位PFS 至隨訪結(jié)束，共有56例患者發(fā)生顱內(nèi)病灶進(jìn)展，尚有18例患者未發(fā)生顱內(nèi)病灶進(jìn)展，中位i-PFS為14.7個(gè)月（95%CI： 12.1個(gè)月-17.2個(gè)月；圖1A）。1年顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存率58.5%，2年顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存率為22.2%。

對(duì)i-PFS進(jìn)行單因素分析顯示，初診CEA水平＜10 ng/L的患者的i-PFS優(yōu)于初診CEA水平≥10 ng/L患者（16.9個(gè)月vs12.6個(gè)月，P=0.012；表2，圖1B），顱內(nèi)病灶長(zhǎng)徑＜2 cm的患者的i-PFS優(yōu)于顱內(nèi)病灶長(zhǎng)徑≥2 cm（15.4個(gè)月vs10.8個(gè)月，P=0.021；表2，圖1C），Lung-molGPA評(píng)分＞3分的患者優(yōu)于≤3分的患者（15個(gè)月vs12.6個(gè)月，P=0.041；表2，圖1D）。

將單因素分析中P＜0.2的因素進(jìn)行Cox多因素分析顯示初診時(shí)CEA水平和顱內(nèi)病灶大小是i-PFS的不良預(yù)后因素。初診CEA水平＜10 ng/L（OR=1.999, 95%CI：1.094-3.653,P=0.024）、顱內(nèi)病灶長(zhǎng)徑＜2 cm（OR=2.088,95%CI： 1.100-3.963,P=0.024）的患者能夠獲得更長(zhǎng)的i-PFS（表3）。

2.4 顱內(nèi)PFS和肺部PFS的相關(guān)性 中位i-PFS為14.7個(gè)月，中位l-PFS為19.4個(gè)月。將i-PFS和l-PFS進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)兩者之間存在正相關(guān)，相關(guān)性系數(shù)為0.685（P＜0.001）。肺內(nèi)病灶與顱內(nèi)病灶進(jìn)展的時(shí)間差（影像學(xué)上分別顯示肺內(nèi)病灶進(jìn)展及顱內(nèi)病灶進(jìn)展的日期之差）的中位數(shù)為10 d，四分位數(shù)間距為-23.3 d-125.3 d，說(shuō)明顱內(nèi)進(jìn)展與肺部病灶幾乎同時(shí)進(jìn)展。

表1 納入的74例肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者的臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of the enrolled 74 cases

表2 患者臨床特征與i-PFS相關(guān)性的單因素分析Tab 2 Univariate analysis of correlation between clinical characteristics and i-PFS

3 討論

目前有多項(xiàng)研究認(rèn)為EGFR突變是肺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。Hsu等[10]針對(duì)543例NSCLC患者進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究顯示，EGFR突變患者較野生型患者有更高的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率（39.2%vs28.2%,P=0.038）。Luo等[11]分析了374例肺腺癌患者，提示EGFR 19外顯子突變患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為48.1%，明顯高于野生型患者。Han等[12]的研究也證實(shí)了EGFR突變是腦轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于EGFR突變的肺腺癌患者，腦轉(zhuǎn)移病灶的管理至關(guān)重要。然而，也有不少研究證實(shí)，接受了分子靶向治療聯(lián)合局部治療的患者較EGFR野生型患者有更好的預(yù)后。Yang等[13]研究認(rèn)為在EGFR-TKIs聯(lián)合腦部SRS患者中，EGFR突變患者較野生型患者有更高的緩解率、更長(zhǎng)的腦部復(fù)發(fā)時(shí)間及i-PFS。最近的一項(xiàng)研究[14]顯示早期行SRS對(duì)于EGFR突變型伴局限腦轉(zhuǎn)移患者是微創(chuàng)且有效的方法，而亞組分析顯示EGFR-TKIs治療作為一線治療的人群有更長(zhǎng)的生存時(shí)間和更持久的顱內(nèi)控制時(shí)間。

圖1 生存曲線。A ：EGFR突變伴顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者總的顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存曲線；B：不同初診CEA水平的顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存曲線；C：不同顱內(nèi)病灶大小的顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存曲線；D：不同lung-molGPA評(píng)分的顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存曲線。Fig 1 Survival curves.A: The overall i-PFS curve of EGFR-mutant patients with intracranial metastasis; B: The i-PFS curves with different CEA levels at initial diagnosis; C: The i-PFS curves with different sizes of intracranial lesions; D: The i-PFS curves with different lung-molGPA scores.

伽瑪?shù)秾儆赟RS的一種，與全腦普通放療相比，伽瑪?shù)赌軌蚓_照射腫瘤靶區(qū)，在瘤體內(nèi)射線劑量大，可使腫瘤體積迅速縮小，甚至消失，而瘤周正常組織受照射量小，因此可以提高局部控制率，并減輕包括腦水腫、腦神經(jīng)功能損害、認(rèn)知功能障礙等在內(nèi)的不良反應(yīng)。目前單純頭部伽瑪?shù)痘蚵?lián)合全腦放療已廣泛應(yīng)用于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的治療。

本研究針對(duì)74例EGFR突變肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者，采用伽瑪?shù)吨委熌X部病灶，同時(shí)聯(lián)合TKIs全身治療，對(duì)患者進(jìn)行預(yù)后的分析，以進(jìn)一步探究伽瑪?shù)堵?lián)合EGFRTKIs治療EGFR突變的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移的療效、安全性及預(yù)后因素。本研究納入的74例患者的中位顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為14.7個(gè)月。初診時(shí)同時(shí)伴隨腦轉(zhuǎn)移的患者中位i-PFS為14.5個(gè)月，而治療過(guò)程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者中位i-PFS為20個(gè)月，兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.596），說(shuō)明EGFR-TKIs系統(tǒng)性治療聯(lián)合伽馬刀局部治療在不同時(shí)刻出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者中具有相近的療效。同類(lèi)研究表明，在初診即伴腦轉(zhuǎn)移的患者中，先SRS后TKI組的中位i-PFS為23個(gè)月，而先EGFR-TKIs再SRS（即延遲放療）組的中位i-PFS為17個(gè)月[15]，均高于本研究的i-PFS結(jié)果，其可能原因是本研究在納入患者時(shí)并未排除隨訪時(shí)間＜6個(gè)月的患者，且總隨訪時(shí)間較該研究偏短，部分患者未達(dá)觀察終點(diǎn)。對(duì)于治療過(guò)程中出現(xiàn)的顱內(nèi)病灶的進(jìn)展，有兩種可能的機(jī)制：一方面，腫瘤細(xì)胞發(fā)生繼發(fā)性耐藥突變，對(duì)TKIs產(chǎn)生耐藥，腫瘤未得到有效控制而產(chǎn)生新的轉(zhuǎn)移灶或是原有顱內(nèi)病灶增大；另一方面，肺內(nèi)原發(fā)腫瘤得到有效控制，而顱內(nèi)因血藥濃度太低無(wú)法使原有病灶縮小，也不能有效阻止血液中的腫瘤細(xì)胞在腦內(nèi)定居、增殖進(jìn)而形成新的轉(zhuǎn)移灶。在前者情況下，更換抑制耐藥突變的新一代EGFR-TKIs是首要選擇，而在后者情況下，繼續(xù)予當(dāng)前的TKIs治療同時(shí)聯(lián)合顱內(nèi)病灶局部治療（主要為放療）才是使患者獲益最大的方案。

表3 患者臨床特征與i-PFS相關(guān)性的多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of correlation between clinical characteristics and i-PFS

本研究的相關(guān)性研究部分顯示，i-PFS和l-PFS正相關(guān)，肺腦進(jìn)展時(shí)間差的中位數(shù)為10 d，四分位數(shù)間距為-23.3 d-125.3 d，考慮到患者在隨訪過(guò)程中肺部及頭顱影像檢查的時(shí)間差，提示多數(shù)患者顱內(nèi)病灶與肺部病灶幾乎同時(shí)進(jìn)展。而肺部病灶的進(jìn)展多由于腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥突變，顱內(nèi)進(jìn)展隨之發(fā)生，說(shuō)明在耐藥時(shí)刻前，TKIs聯(lián)合伽馬刀對(duì)顱內(nèi)病灶尚有較強(qiáng)的控制力度。進(jìn)展之后，更換抑制耐藥突變的、顱內(nèi)血藥濃度更高的新一代TKIs，同時(shí)再次進(jìn)行伽馬刀治療，可能能使患者取得更多的生存獲益。

顱內(nèi)病灶＜2 cm（P=0.021）、初診時(shí)CEA＜10 ng/mL（P=0.012）、Lung-molGPA＞3（P=0.041）的患者較顱內(nèi)病灶≥2 cm、初診CEA≥10 ng/mL、Lung-molGPA≤3的患者有更長(zhǎng)的顱內(nèi)PFS。而年齡、性別、吸煙史、肺部病灶大小、EGFR突變類(lèi)型、顱內(nèi)病灶數(shù)量、是否有神經(jīng)癥狀等因素對(duì)患者的中位顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間無(wú)顯著影響。進(jìn)一步的多因素分析顯示，顱內(nèi)病灶大小、初診時(shí)CEA水平也是i-PFS的不良預(yù)后因素。以上兩個(gè)因素均反映了機(jī)體的腫瘤負(fù)荷量，說(shuō)明腫瘤負(fù)荷顯著影響顱內(nèi)病灶預(yù)后。有高腫瘤負(fù)荷者，即使接受TKIs治療，仍有更高的概率發(fā)生新的血道轉(zhuǎn)移。此外，由于TKIs顱內(nèi)血藥濃度不足，不足以抑制腫瘤細(xì)胞在顱內(nèi)的定居、增殖進(jìn)而形成新的轉(zhuǎn)移灶，故顱內(nèi)高瘤負(fù)荷患者更易出現(xiàn)顱內(nèi)進(jìn)展。對(duì)于這部分患者，應(yīng)縮短MRI復(fù)查時(shí)間，密切關(guān)注病灶變化并給予及時(shí)的處理。

不良反應(yīng)方面，本研究納入的患者主要有頭痛頭昏、惡心嘔吐、肢體活動(dòng)障礙、均經(jīng)脫水降顱壓等對(duì)癥治療后順利完成治療，無(wú)一例發(fā)生III度以上不良反應(yīng)，說(shuō)明伽馬刀具有較高的安全性。因此，EGFR-TKIs聯(lián)合伽瑪?shù)吨委烢GFR突變肺腺癌腦轉(zhuǎn)移安全有效，可作為EGFR突變的肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者的臨床選擇。

本研究中納入的患者在接受伽馬刀的治療時(shí)機(jī)上存在一定的差異。對(duì)于初診即伴腦轉(zhuǎn)移的患者，多數(shù)是在發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移之初半月內(nèi)即接受伽馬刀治療，但也有少部分患者在發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)病灶并接受TKIs治療2個(gè)月-3個(gè)月后才進(jìn)行顱內(nèi)病灶的伽馬刀治療。因樣本量較少，無(wú)法完成有效統(tǒng)計(jì)，但初步統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，兩組在i-PFS上不存在顯著差異。既往也有研究對(duì)SRS治療的時(shí)機(jī)選擇進(jìn)行了探索。Magnuson[16]比較了針對(duì)EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者先行TKIs治療后行放療（即延遲放療）和TKIs聯(lián)合同步放療的預(yù)后差異，結(jié)果顯示TKIs聯(lián)合同步放療組有更長(zhǎng)的OS及顱內(nèi)PFS。Wang等[8]研究則發(fā)現(xiàn)EGFR-TKIs同步或序貫SRS獲得了相近的療效。SRS治療的最佳時(shí)機(jī)目前尚無(wú)定論，尚需進(jìn)一步前瞻性、大樣本、長(zhǎng)隨訪時(shí)間的研究以明確。

本研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤負(fù)荷（顱內(nèi)病灶大小、CEA）是影響EGFR突變肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)控制情況的預(yù)后因素，對(duì)于高瘤荷患者建議縮短頭顱MRI復(fù)查時(shí)間。本研究為回顧性研究，樣本量略偏少，且存在一定的偏倚，因此有待于設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇笮颓罢靶耘R床研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)上述研究結(jié)論。此外，伽馬刀治療的最佳時(shí)機(jī)也待進(jìn)一步研究來(lái)驗(yàn)證。