川芎嗪聯(lián)合烏司他丁治療重癥急性胰腺炎并發(fā)膿毒血癥的療效觀察

高健敏 朱勇德 胡清甫

(1 海南省第三人民醫(yī)院急診科，三亞市 572000，電子郵箱：gaojianminjzk@163.com；2 海南省三亞市人民醫(yī)院急診科，三亞市 572000)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)屬于臨床較常見急腹癥，發(fā)病率高，病情發(fā)展迅速，若未得到及時診治，可出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，如器官功能衰竭、膿毒血癥等，危及患者生命安全[1]。據(jù)報道，SAP在國外病死率為10%～20%[2]，在我國則高達15%～30%[3]，全球總的病死率為5%～10%[4]。郭玉友[5]的一項薈萃分析結(jié)果顯示，隨著人們生活水平的提高以及生活習慣的改變，SAP發(fā)病率呈逐年上升趨勢。楊德淑等[6]研究發(fā)現(xiàn)，膿毒血癥是重癥監(jiān)護室患者死亡的常見原因之一。如何有效治療SAP并發(fā)膿毒血癥已成為臨床研究的重點課題。病理學研究顯示，SAP的發(fā)生是由于胰腺滋養(yǎng)血管血栓形成引起胰腺炎微循環(huán)灌注障礙所致，主要病理表現(xiàn)為胰腺組織出血及壞死[7]。川芎嗪是中醫(yī)藥川芎的有效成分，其吡嗪類生物堿具有改善微循環(huán)、擴張血管、增加腦血流量、抗血小板凝集等作用[8]。動物實驗結(jié)果顯示，川芎嗪可通過降低SAP大鼠的血清淀粉酶、白細胞介素6(interleukin 6,IL-6)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)水平而發(fā)揮治療作用[9-10]。周寒冰等[11]研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可能通過調(diào)節(jié)胰腺炎患者外周血TNF-α、IL-6濃度及血栓素A2/前列環(huán)素比值從而對急性胰腺炎起到治療作用。本研究探討川芎嗪聯(lián)合烏司他丁治療SAP并發(fā)膿毒血癥患者的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年09月至2018年06月在海南省第三人民醫(yī)院急重癥醫(yī)學科治療的SAP并發(fā)膿毒血癥患者65例作為研究對象。納入標準：患者符合《中國急性胰腺炎診治指南》中SAP并發(fā)膿毒血癥的診斷標準[4]；患者自愿參與研究并簽署知情同意書。排除及剔除標準：排除嚴重心肝腎功能不全、胰腺出血、胰腺癌或膽管阻塞、近期使用過抗凝藥物或主動要求退出研究的患者。按隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組33例和對照組32例， 研究期間觀察組脫落1例，對照組脫落2例。最終觀察組32例，其中男17例，女15例；年齡35～75(43.57±6.88)歲，體重58～80(68.12±8.79)kg；對照組30例，男17例，女13例；年齡36～78(43.61±7.02)歲，體重56～79(67.98±8.68)kg。兩組患者一般資料差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

注：#為Fisher檢驗。

1.2 治療方法 參照《中國急性胰腺炎診治指南》[4]中急性胰腺炎的處理原則，兩組患者均給予奧曲肽、抗生素、糾正水電解質(zhì)紊亂、腸胃減壓等，并做好機體器官功能、呼吸功能支持，告知患者禁水、禁食。對照組給予烏司他丁注射液(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字：H19990133，規(guī)格：5萬單位)10萬單位溶于500 mL 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，每次靜滴2 h，1次/d，連續(xù)用5 d。在此基礎(chǔ)上，觀察組給予鹽酸川芎嗪注射液(鄭州卓峰制藥有限公司，國藥準字：H20055479，規(guī)格：2 mL ∶40 mg)80 mg溶于250 mL 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，每次靜滴1 h，1次/d，連續(xù)用5 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效：治療5 d后參照《中國急性胰腺炎指南》[4]評估患者的治療效果。顯效：治療后腹痛等臨床癥狀基本消失，血淀粉酶<115 U/L，尿淀粉酶100～330 U/L，炎癥因子水平顯著改善。有效：治療后腹痛等臨床癥狀改善，血、尿淀粉酶及炎癥因子水平均有改善。無效：治療后腹痛等臨床癥狀無改善，甚至加重，實驗室檢查指標無變化。死亡：患者心跳、呼吸停止。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 實驗室指標：治療前及治療5 d后抽取患者早晨空腹肘靜脈血20 mL，所得血樣分為2份，1份分離血漿，采用血球分析儀進行白細胞計數(shù)，采用全自動血凝分析儀檢測凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial prothrombin time，APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)；另1份分離血清，置于-20℃冰箱，采用流式細胞儀檢測B細胞、T細胞、自然殺傷細胞比例，采用免疫比濁法檢測C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、D-二聚體水平。

1.3.3 癥狀評分：治療前及治療5 d后采用急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)評分[9]對患者癥狀進行評估，分值越高癥狀越嚴重。

1.3.4 手術(shù)率：經(jīng)24～48 h保守治療后出現(xiàn)多器官衰竭、腹內(nèi)高壓、并發(fā)梗阻、感染性休克等效果欠佳者進行手術(shù)治療，計算兩組患者手術(shù)治療率。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效和手術(shù)率比較 治療5 d后，觀察組患者療效優(yōu)于對照組(Z=-4.680，P<0.001)。觀察組患者手術(shù)率低于對照組(P=0.045)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效和手術(shù)率比較[n(%)]

2.2 兩組患者血清CRP水平、白細胞計數(shù)及APACHEⅡ評分比較 治療前兩組患者血清CRP水平、白細胞計數(shù)及APACHEⅡ評分差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。治療5 d后，兩組患者血清CRP水平、白細胞計數(shù)及APACHEⅡ評分均低于治療前，且觀察組均低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血清CRP水平、白細胞計數(shù)及APACHEⅡ評分比較(x±s)

組別nAPACHEⅡ評分(分)治療前治療后t值P值觀察組3215.96±4.145.93±1.2513.119<0.001對照組3016.14±4.279.65±1.877.626<0.001 t值0.169 9.263P值0.681<0.001

2.3 兩組患者免疫功能比較 治療前兩組患者B細胞、自然殺傷細胞和CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞比例差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。治療5 d后，兩組患者B細胞比例均高于治療前(均P<0.05)，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義，其他指標兩組患者差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表4～5。

表4 兩組患者自然殺傷細胞、B細胞比例比較(x±s，%)

表5 兩組患者T淋巴細胞亞群比較(x±s，%)

組別nCD8+治療前治療后t值P值CD+4/CD+8治療前治療后t值P值觀察組3217.74±6.6519.84±5.501.3760.1741.37±0.681.54±0.651.0220.311對照組3017.69±6.6818.96±6.490.7470.4581.35±0.661.53±0.681.0400.302 t值0.0300.5770.1170.060P值0.8620.4470.7320.806

2.4 兩組患者凝血功能比較 治療前兩組患者PT、APTT、FIB和D-二聚體水平差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。治療5 d后，兩組患者PT、APTT、FIB和D-二聚體水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組(均P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者PT、APTT、FIB和D-二聚體水平(x±s)

組別nFIB(mg/L)治療前治療后t值P值D-二聚體(mg/L)治療前治療后t值P值觀察組326.14±1.534.07±1.126.167<0.0011.72±0.850.54±0.2111.521<0.001對照組306.29±1.605.16±1.233.0660.0031.69±0.931.03±0.383.598<0.001 t值0.377 3.6520.156 6.337P值0.707<0.0010.876<0.001

3 討 論

SAP并發(fā)膿毒血癥是重癥醫(yī)學科的常見病之一，是多種病因?qū)е乱让冈谝认賰?nèi)被激活后引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的急性炎癥反應(yīng)。Hunziker等[13]研究表明，炎癥因子可導致SAP患者的臟器灌注量不足，從而導致腹腔、呼吸道、胃腸道感染，進而引發(fā)膿毒癥休克。據(jù)統(tǒng)計，全世界每年約有幾百萬例SAP并發(fā)膿毒血癥新發(fā)病例，且發(fā)生率呈現(xiàn)上升趨勢，而死亡人數(shù)占1/4甚至更多[14]。目前，SAP以藥物治療為主，抑制胰酶分泌是治療的主要原則。但吳敏助[15]研究發(fā)現(xiàn)，因胰腺組織受損后，血小板活化因子、白細胞三烯等炎性介質(zhì)以及一氧化氮、血栓素等血管活性物質(zhì)可引起胰腺血液循環(huán)障礙，加重胰腺炎的發(fā)展，僅采用生長抑素治療SAP并發(fā)膿毒血癥患者效果欠佳。如何積極治療SAP并發(fā)膿毒血癥，有效降低病死率，促進患者康復是目前研究的重點。

烏司他丁是從人尿中提取的精制糖蛋白，其具有抑制胰蛋白酶、彈性蛋白酶、纖溶酶等蛋白水解酶及透明質(zhì)酶、淀粉酶、脂肪酶等糖類和脂類水解酶分泌的作用[16]，臨床上常用于膿毒血癥、胰腺炎等全身炎性反應(yīng)綜合征相關(guān)性疾病的治療。有研究顯示，烏司他丁用于治療SAP患者可以改善其臨床癥狀，降低并發(fā)癥發(fā)生率[16]，此外，蔣仁勇[17]研究結(jié)果顯示烏司他丁治療急性胰腺炎療效確切，不良反應(yīng)少。然而，有關(guān)其在SAP并發(fā)膿毒血癥中的應(yīng)用鮮見報道，且目前針對SAP并發(fā)膿毒血癥的治療主要以早期的液體復蘇和抗感染治療為主，抗凝治療研究較少[18-19]。

膿毒血癥是致SAP患者晚期死亡的主要原因[20]。凝血機制和微循環(huán)的異常貫穿于膿毒血癥發(fā)展的始終[21]。川芎嗪是一種常見的烷基吡嗪類化合物，全名為2，3，5，6-四甲基吡嗪，是從中藥川芎中分離出來的生物堿，為無色針狀結(jié)晶，具有特殊異臭，有吸濕性、易升華等特點。川芎為辛溫之品，《本草衍義》有“今人所用最多，頭面風不可闕也，然須以他藥佐之”之言；《本草匯言》有“上行頭目，下調(diào)經(jīng)水，中開郁結(jié)，血中氣藥以及功可散寒濕、去風氣、明目疾、解頭風”之載。王琳等[9]研究結(jié)果顯示，川芎嗪可通過降低SAP大鼠的血清淀粉酶、炎癥因子水平和改善凝血功能而發(fā)揮治療作用。另外，呂秀蓮[22]研究表明，川芎嗪具有抗炎、抗凋亡、舒張血管等多種生物學活性，對心腦血管病、消化系統(tǒng)疾病及呼吸系統(tǒng)疾患有較好的療效。

本研究結(jié)果顯示，觀察組療效優(yōu)于對照組，且治療后血清CRP水平、白細胞計數(shù)及APACHEⅡ評分均低于對照組(均P<0.05)，提示川芎嗪聯(lián)合烏司他丁治療SAP并發(fā)膿毒血癥患者可以降低炎癥因子水平，改善臨床癥狀，提高療效，與相關(guān)文獻[18-19]結(jié)果相似。本研究還發(fā)現(xiàn)治療后觀察組患者PT、APTT、FIB和D-二聚體水平均低于對照組(均P<0.05)，提示川芎嗪聯(lián)合烏司他丁治療可以改善SAP并發(fā)膿毒血癥患者的凝血功能，但兩組患者自然殺傷細胞和CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞比例以及CD4+/CD8+值差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，可能與本次研究的樣本量較少，觀察時間短有關(guān)；也可能與SAP患者同時存在免疫亢進及免疫抑制有關(guān)[23]，具體原因今后將進一步研究。

綜上所述，川芎嗪聯(lián)合烏司他丁治療SAP并發(fā)膿毒血癥患者可以降低炎癥因子水平，改善凝血功能，緩解臨床癥狀，提高療效，降低手術(shù)率，但其對免疫功能可能沒有影響。