同期放化療與同期放化療后手術(shù)治療中晚期宮頸癌療效的Meta分析

夏依拉·艾合買(mǎi)提，古麗娜·庫(kù)爾班

新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦科腫瘤放射治療科，烏魯木齊 830011

目前，由于環(huán)境惡化、心理壓力過(guò)大等原因，女性宮頸癌的發(fā)病率逐年增高，僅次于乳腺癌，嚴(yán)重危害了女性的生命健康。在世界上一些經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療水平不發(fā)達(dá)、不完善的地區(qū)，因細(xì)胞學(xué)診斷技術(shù)系統(tǒng)設(shè)備、人員缺乏或不完善等原因，婦女定期進(jìn)行宮頸癌早期篩查的體制發(fā)展程度很低，導(dǎo)致多數(shù)患者錯(cuò)過(guò)了早期的最佳治療時(shí)機(jī)，貽誤了病情甚至危及患者生命[1-2]。醫(yī)學(xué)發(fā)展初期，臨床上中晚期宮頸癌的治療以根治性放療為主要手段，但一般情況下腫瘤體積較大、宮旁浸潤(rùn)明顯，因此放療效果有限。同期放化療則在一定程度上有助于腫瘤的局部控制[3]。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，中晚期宮頸癌患者放化療后再行根治性手術(shù)可以明顯消除病灶，改善患者的預(yù)后情況[4]，但其療效和安全性尚存質(zhì)疑。本研究通過(guò)對(duì)近年來(lái)有關(guān)同期放化療聯(lián)合手術(shù)與僅行同期放化療治療中晚期宮頸癌的臨床研究進(jìn)行Meta分析，以期為臨床治療中晚期宮頸癌選擇合適的治療方案和提供有力的依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

全面檢索 PubMed、Medline、the Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)，英文檢索詞：advanced cervical cancer、concurrent chemoradiotherapy、hysterectomy；中文檢索詞：中晚期宮頸癌、同期放化療、子宮切除。檢索時(shí)間為2010年1月至2017年12月。

1.2 文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類(lèi)型包括回顧性病例對(duì)照研究和隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)；②選取經(jīng)病理確診的中晚期宮頸癌患者為研究對(duì)象；③隨機(jī)分為同期放化療聯(lián)合手術(shù)組（CCRT+S組）與僅行同期放化療組（CCRT組）；④CCRT+S組患者接受同期放化療+全子宮雙附件聯(lián)合全盆腔淋巴結(jié)掃除術(shù)治療；⑤CCRT組患者僅接受同期放化療治療；⑥療效評(píng)價(jià)指標(biāo)為3年和5年總生存率、3年和5年無(wú)進(jìn)展生存率、復(fù)發(fā)率、盆腔復(fù)發(fā)率。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究中無(wú)對(duì)照組；②個(gè)人述評(píng)、綜述等文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估

病例對(duì)照研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[5]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分，從對(duì)象選擇、可比性、結(jié)局和暴露3個(gè)方面對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分，滿(mǎn)分9分，5～9分為高質(zhì)量研究；隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)采用改良Jadad量表[6]進(jìn)行評(píng)分，從隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、退出與失訪(fǎng)4個(gè)方面對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分，滿(mǎn)分7分，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。本研究的數(shù)據(jù)類(lèi)型為二分類(lèi)變量，計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR）及95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量。Meta分析結(jié)果以森林圖進(jìn)行顯示。

1.4.1 異質(zhì)性檢驗(yàn)合并統(tǒng)計(jì)量前需對(duì)多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。當(dāng)P＞0.1且I2＜50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模式。

1.4.2 敏感性分析進(jìn)行敏感性分析，例如排除低質(zhì)量研究、改變效應(yīng)量后，重新進(jìn)行Meta分析，如結(jié)果發(fā)生改變，說(shuō)明結(jié)果敏感性較高，結(jié)果不可靠；相反，敏感性低，結(jié)果可靠。

1.4.3 發(fā)表偏倚的評(píng)估采用漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。漏斗圖點(diǎn)分布是否對(duì)稱(chēng)及向中線(xiàn)集中的程度可判斷有無(wú)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

按照檢索策略共檢索出文獻(xiàn)836篇，依照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除828篇不符合要求的文獻(xiàn)，最終共納入8篇文獻(xiàn)[7-14]，其中6篇為病例對(duì)照研究，2篇為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

2.2 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估

2.2.1 病例對(duì)照研究的質(zhì)量評(píng)分參照NOS對(duì)納入的6篇病例對(duì)照研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分，結(jié)果顯示：該6篇文獻(xiàn)在研究人群的選擇方面的評(píng)分為2～3分，組間可比性評(píng)分均為1分，暴露因素的測(cè)量評(píng)分為2～3分，總評(píng)分為5～7分，6篇文獻(xiàn)均屬于高質(zhì)量研究。（表1）

表1 6篇病例對(duì)照研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分結(jié)果

2.2.2 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)分采用改良Jadad量表對(duì)納入的2篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果顯示：2篇文獻(xiàn)中，1篇文獻(xiàn)的總評(píng)分為2分，為非高質(zhì)量研究。（表2）

表2 2篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分結(jié)果

2.3 納入研究的基本特征

本研究納入8篇文獻(xiàn)，共1286例宮頸癌患者，其中718例患者接受同期放化療+全子宮雙附件聯(lián)合全盆腔淋巴結(jié)掃除術(shù)治療（CCRT+S組），568例患者僅接受同期放化療治療（CCRT組）。（表3）

2.4 各項(xiàng)研究指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

2.4.1 3年總生存率8篇文獻(xiàn)中，7篇文獻(xiàn)[7-10,12-14]對(duì)CCRT+S組和CCRT組患者的3年總生存率進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示：7篇文獻(xiàn)中患者的3年總生存率結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=34%，P=0.17）。采用固定效應(yīng)模型對(duì)各文獻(xiàn)中患者的3年總生存率進(jìn)行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：CCRT+S組患者的3年總生存率高于CCRT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.60，95%CI：1.20～2.14，P＜0.01）。（圖1A）

表3 8篇文獻(xiàn)中1286例宮頸癌患者的基本臨床特征

2.4.2 3年無(wú)進(jìn)展生存率8篇文獻(xiàn)中，5篇文獻(xiàn)[7,9,12-14]對(duì)CCRT+S組和CCRT組患者的3年無(wú)進(jìn)展生存率進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示：5篇文獻(xiàn)中患者的3年無(wú)進(jìn)展生存率結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=39%，P=0.16）。采用固定效應(yīng)模型對(duì)5篇文獻(xiàn)中患者的3年無(wú)進(jìn)展生存率進(jìn)行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：CCRT+S組患者的3年無(wú)進(jìn)展生存率高于CCRT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.89，95%CI：1.41～2.55，P＜0.01）。（圖1B）

2.4.3 復(fù)發(fā)率8篇文獻(xiàn)中，5篇文獻(xiàn)[7,9-10,12-13]對(duì)CCRT+S組和CCRT組患者的復(fù)發(fā)率進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示：5篇文獻(xiàn)中患者的復(fù)發(fā)率結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=43%，P=0.13）。采用固定效應(yīng)模型對(duì)5篇文獻(xiàn)中患者的復(fù)發(fā)率進(jìn)行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：CCRT+S組患者的復(fù)發(fā)率低于CCRT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.51，95%CI：0.37～0.70，P＜0.01）。（圖1C）

2.4.4 5年總生存率8篇文獻(xiàn)中，2篇文獻(xiàn)[7,11]對(duì)CCRT+S組和CCRT組患者的5年總生存率進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示：2篇文獻(xiàn)中患者的5年總生存率結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.34）。采用固定效應(yīng)模型對(duì)2篇文獻(xiàn)中患者的5年總生存率進(jìn)行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：CCRT+S組患者的5年總生存率高于CCRT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.91，95%CI：1.36～2.69，P＜0.01）。（圖1D）

2.4.5 5年無(wú)進(jìn)展生存率8篇文獻(xiàn)中，2篇文獻(xiàn)[7,11]對(duì)CCRT+S組和CCRT組患者的5年無(wú)進(jìn)展生存率進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示：2篇文獻(xiàn)中患者的5年無(wú)進(jìn)展生存率結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.62）。采用固定效應(yīng)模型對(duì)2篇文獻(xiàn)中患者的5年無(wú)進(jìn)展生存率進(jìn)行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：CCRT+S組患者的5年無(wú)進(jìn)展生存率高于CCRT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.27，95%CI：1.62～3.17，P＜0.01）。（圖1E）

2.4.6 盆腔復(fù)發(fā)率8篇文獻(xiàn)中，2篇文獻(xiàn)[10,13]對(duì)CCRT+S組和CCRT組患者的盆腔復(fù)發(fā)率進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示：2篇文獻(xiàn)中患者的盆腔復(fù)發(fā)率結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.52）。采用固定效應(yīng)模型對(duì)2篇文獻(xiàn)中患者的盆腔復(fù)發(fā)率進(jìn)行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：CCRT+S組和CCRT組患者的盆腔復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.54，95%CI：0.21～1.38，P＞0.05）。（圖1F）

圖1 CCRT+S組和CCRT 組患者結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

2.5 敏感性分析

納入的8篇文獻(xiàn)按3年和5年總生存率、3年和5年無(wú)進(jìn)展生存率、復(fù)發(fā)率、盆腔復(fù)發(fā)率等研究?jī)?nèi)容逐一剔除的Meta分析，結(jié)果基本一致，說(shuō)明本研究結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性，未發(fā)生性質(zhì)變化，敏感性低，結(jié)果穩(wěn)定可靠。（表4）

表4 8篇文獻(xiàn)的敏感性分析結(jié)果

2.6 發(fā)表偏倚分析

對(duì)8篇文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，3年和5年總生存率、3年和5年無(wú)進(jìn)展生存率、復(fù)發(fā)率、盆腔復(fù)發(fā)率等研究?jī)?nèi)容未見(jiàn)明顯發(fā)表偏倚，漏斗圖均呈左右對(duì)稱(chēng)。（圖2）

圖2 CCRT+S組和CCRT組患者的3年總生存率漏斗圖

3 討論

中晚期宮頸癌由于其瘤體較大、宮旁浸潤(rùn)現(xiàn)象明顯，放療照射劑量不足，因此導(dǎo)致治療效果不理想，病情易反復(fù)，但放療劑量過(guò)高又存在發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，且不能對(duì)腫瘤進(jìn)行很好的局部控制。相關(guān)研究表明，同期放化療有助于局部控制中晚期宮頸癌患者的病情，提高患者的生存率[15]。近年來(lái)有研究表明，中晚期宮頸癌患者放化療后再行根治性手術(shù)切除可以有效消除病灶，提高患者的生存率，且術(shù)后組織病理學(xué)檢查可以準(zhǔn)確客觀(guān)地評(píng)價(jià)治療效果及評(píng)估預(yù)后，其準(zhǔn)確性?xún)?yōu)于同期放化療等綜合治療后的影像學(xué)檢查[16]。

本研究主要從術(shù)后生存率（3年、5年總生存率及無(wú)進(jìn)展生存率）、復(fù)發(fā)率等方面評(píng)價(jià)同期放化療后再行根治性手術(shù)治療中晚期宮頸癌的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，同期放化療后再行根治性手術(shù)較僅行同期放化療可以明顯提高中晚期宮頸癌患者的生存率。其可能原因?yàn)橥ㄟ^(guò)根治性手術(shù)可切除對(duì)放化療抵抗的病灶，從而提高患者生存率。另外，由于腫瘤患者對(duì)手術(shù)的認(rèn)可程度高于其他治療方式，手術(shù)可對(duì)患者產(chǎn)生一定的積極心理暗示作用，從而有利于術(shù)后生存率的提高。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，CCRT+S組和CCRT組患者的盆腔復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這可能因?yàn)楝F(xiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)量有限，僅納入了兩項(xiàng)研究，其中CCRT+S組98例，CCRT組74例，研究樣本量小，需加大樣本量進(jìn)行深入研究。

綜上所述，本研究中，同期放化療后再行根治性手術(shù)患者與僅行同期放化療的患者雖臨床資料無(wú)差異，但本研究的對(duì)象來(lái)自不同國(guó)家和地區(qū)，采取的放化療方案也不完全相同，因此可能存在不同原因造成的混雜因素，所以仍需要高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論，為臨床治療過(guò)程中治療方案的確定提供更好的依據(jù)。