仿制藥生物等效性試驗(yàn)志愿者靜脈密集采血流程的改進(jìn)及效果

鐘 萍，吳 爵，程鈺娟，朱青芝

1.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 護(hù)理部(成都 610500)2.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 國家藥物臨床研究機(jī)構(gòu)(成都 610500)

我國是仿制藥大國，近年來為了提高國產(chǎn)仿制藥質(zhì)量，國家出臺了一系列政策強(qiáng)制要求企業(yè)實(shí)施一致性評價(jià)[1]。志愿者血標(biāo)本的采集是整個(gè)試驗(yàn)中的重點(diǎn)環(huán)節(jié)，采血時(shí)間誤差會影響藥物曲線的準(zhǔn)確性，所以血標(biāo)本采集執(zhí)行的好壞直接影響到試驗(yàn)的結(jié)果[2]。但在實(shí)際工作中，許多藥物臨床研究機(jī)構(gòu)成立時(shí)間短、研究人員經(jīng)驗(yàn)不足、沒有統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)、可操作性的流程，密集采血管理存在隨意性，導(dǎo)致采血時(shí)間超窗、溶血、標(biāo)本采集錯(cuò)誤等情況時(shí)有發(fā)生，嚴(yán)重影響了結(jié)果的準(zhǔn)確性及可靠性[3]。筆者在長期實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，對志愿者密集采血流程及方法進(jìn)行了深入探討與改進(jìn)，已取得了較好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年4月—12月入住成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院國家藥物臨床研究機(jī)構(gòu)參與仿制藥生物等效性試驗(yàn)的健康志愿者160例，采用前后對照法，按照實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化流程的時(shí)間分為前后兩組，實(shí)施前82例，實(shí)施后78例，志愿者年齡18～50歲，試驗(yàn)項(xiàng)目通過本單位醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，志愿者納入標(biāo)準(zhǔn)：1)健康志愿者，年齡18～50周歲(含界值)，男、女各半；2)體重指數(shù)(BMI)在19～26之間(含界值)，男性體重不低于50 kg，女性體重不低于45 kg；3)自愿參加試驗(yàn)并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾??；2)試驗(yàn)期間或試驗(yàn)結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)有生育計(jì)劃者；3)有吸毒史；4)靜脈采血困難、暈針、暈血史者；5)研究方案規(guī)定的其它不適合納入對象。實(shí)施前后兩組志愿者性別、年齡、體重指數(shù)等分布較均勻，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 研究方法

1.2.1 常規(guī)靜脈采血流程 根據(jù)臨床試驗(yàn)方案的要求制定采血時(shí)間表，常規(guī)操作前準(zhǔn)備好用物、環(huán)境等，雙人認(rèn)真查對無誤后，嚴(yán)格執(zhí)行無菌原則安置留置針、0.9%生理鹽水封管、采血前先用無菌注射器棄血1 mL，再采集靜脈血4 mL、再重復(fù)以上操作，采集到的血標(biāo)本立即輕輕來回顛倒6次，當(dāng)采血不暢或者失敗時(shí)，由備用護(hù)士鋼針穿刺采集。

1.2.2 改進(jìn)后靜脈采血流程 在常規(guī)操作流程的基礎(chǔ)上，主要改進(jìn)如下：1)充分評估：在志愿者篩查過程中，對肘部血管進(jìn)行預(yù)先的評估，優(yōu)先選擇血管條件較好的志愿者。在密集采血前1晚，研究護(hù)士再次對患者血管進(jìn)行評估，選擇粗直、彈性好、充盈好、無靜脈瓣的肘部或前臂血管，預(yù)先選擇兩條血管，按血管充盈程度用記號筆做好標(biāo)記并記錄[4]；2)環(huán)境準(zhǔn)備：采血前1 d晚上對采血室進(jìn)行紫外線消毒2 h或者空氣消毒機(jī)消毒4 h，采血當(dāng)天提前2 h打開空調(diào)，根據(jù)不同的季節(jié)調(diào)節(jié)好室溫[5]，冬天除了保暖外，還備有熱水袋，保護(hù)手臂血管，由于密集采血的頻次高、時(shí)間窗窄，工作人員及志愿者都處于高度緊張狀態(tài)，在采血室播放輕音樂，適當(dāng)調(diào)節(jié)氛圍，保持心情放松[6]；3)用物準(zhǔn)備：采血前，備好無菌方盤，分別準(zhǔn)備好去掉外包裝的一次性采血針、抽好3 mL無菌生理鹽水的注射器；再次核對采血管條碼上受試者的編號、周期、時(shí)間點(diǎn)是否一致，雙人核對。4)志愿者準(zhǔn)備：按照首個(gè)采血點(diǎn)時(shí)間，志愿者提前1 h達(dá)到采血室，研究護(hù)士協(xié)助志愿者充分暴露行穿刺點(diǎn)皮膚，告知如何保護(hù)留置針及注意事項(xiàng)，減輕志愿者的緊張焦慮情緒，讓志愿者保持端坐位、按照順序編號對號入座，密集采血階段，原則上不允許志愿者隨意走動(dòng)。5)提前30 min埋置留置針，并對留置針的位置進(jìn)行調(diào)整，使其保持通暢，然后用3 mL生理鹽水進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的脈沖式正壓封管后待用。6)靜脈采血操作：每組研究護(hù)士3人，由記錄護(hù)士、采血護(hù)士、備用護(hù)士組成。記錄護(hù)士負(fù)責(zé)檢查志愿者的準(zhǔn)備情況、叫號、核對志愿者采血時(shí)間點(diǎn)、志愿者身份以及采血管編號是否正確，提醒志愿者提前1 min到達(dá)指定座位，采血點(diǎn)前10 s大聲倒數(shù)報(bào)數(shù)提醒采血護(hù)士，血標(biāo)本采集完后，負(fù)責(zé)輕輕來回顛倒采血管6次；采血護(hù)士在采血時(shí)間點(diǎn)前30 s在留置針前10 cm處綁上壓脈帶，壓脈帶的松緊大約能壓住靜脈血管而不壓迫動(dòng)脈血管為宜，然后立即消毒肝素帽頭皮針穿刺，同時(shí)反折聯(lián)接管，另一端穿刺3 mL的真空負(fù)壓采血管，緩慢放松聯(lián)接管，當(dāng)真空管采集到1 mL血液時(shí)，再次反折聯(lián)接管，去掉棄血管，再次核對采血管，穿刺采血管，隨時(shí)注意記錄護(hù)士的報(bào)數(shù)為“0”，松開聯(lián)接管開始采血，達(dá)到規(guī)定采血量時(shí)，立即拔掉針頭、松壓脈帶，同時(shí)大聲報(bào)告“完畢”，讓志愿者到旁邊的備用護(hù)士處封管，進(jìn)行下一名志愿者的采血操作；備用護(hù)士負(fù)責(zé)封管操作，同時(shí)隨時(shí)注意操作護(hù)士采血情況，如果采血護(hù)士10 s內(nèi)未采集到棄血、流速特別緩慢甚至不流出，采血護(hù)士應(yīng)立即停止，同時(shí)交由備用護(hù)士頭皮針靜脈采血，進(jìn)行下一位志愿者的采血操作。7)注意事項(xiàng)：肝素帽內(nèi)殘存血液沖洗不干凈時(shí)及時(shí)更換肝素帽，采血針斜面應(yīng)盡可能貼近試管壁，避免產(chǎn)生血沫和紅細(xì)胞破壞，采血管搖動(dòng)時(shí)應(yīng)平穩(wěn)、勻速，輕拿輕放，避免動(dòng)作劇烈產(chǎn)生溶血現(xiàn)象[7]。

1.2.3 資料收集方法 根據(jù)病例報(bào)告表上的數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，雙人核對錄入Excel表格，確保準(zhǔn)確無誤。共錄入病次數(shù)160份實(shí)施前82份(984次采血)，實(shí)施后78份(936次采血)，所有記錄無缺項(xiàng)、漏項(xiàng)，有效率100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

志愿者采血超窗率實(shí)施前與實(shí)施后比較由9.04%下降至0.03%(2=80.310，P<0.001)，溶血次數(shù)由7.32%下降至0.05%(2=57.334，P<0.001)，單次采血平均時(shí)間降低7 s(t=157.043，P<0.001)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(表1)。

表1 超窗次數(shù)、溶血次數(shù)、單次采血時(shí)間比較

3 討論

3.1 降低采血超窗次數(shù)發(fā)生

生物等效性試驗(yàn)通常采集靜脈血，一般在給藥后4 h左右為密集采血時(shí)間段，相鄰編號的志愿者之間一般時(shí)間間隔2 min，采血時(shí)間窗通常規(guī)定為±1 min。超過計(jì)劃采血點(diǎn)時(shí)間1 min視為超窗，影響檢測結(jié)果與效果判斷[8]。流程改進(jìn)后，由于提前的充分評估與準(zhǔn)備，在計(jì)劃的采血點(diǎn)，采血護(hù)士專心負(fù)責(zé)采集血標(biāo)本，不再進(jìn)行封管操作和采血失敗的處理，避免了因1人負(fù)責(zé)多項(xiàng)事情而手忙腳亂，影響下一位志愿者的正常采血。此外，采血前、中、后各個(gè)環(huán)節(jié)準(zhǔn)備充分、銜接緊密、分工明確無交叉，提高了效率，在出現(xiàn)意外情況時(shí)，有快速的解決措施。在改進(jìn)前后數(shù)據(jù)對比中發(fā)現(xiàn)超窗降低了99.67%，前后比較明顯下降(P<0.05)。

3.2 溶血標(biāo)本次數(shù)明顯減少

在實(shí)際采血過程中，由于血管收縮、血管不充盈、藥物影響、環(huán)境溫度、志愿者緊張等綜合因素，留置針采血時(shí)流速太慢，或者根本無法采集到靜脈血液，此時(shí)采血護(hù)士一般均會嘗試擠壓手臂、拍打血管或者用壓脈帶捆緊緊住上臂，增加靜脈血液的回流與充盈，血標(biāo)本離心后發(fā)現(xiàn)，發(fā)生溶血的幾率增加[9]。在改進(jìn)采血方法后，提前短時(shí)間適度的壓脈帶捆綁充盈血管，減少了皮膚的擠壓與拍打等暴力操作，紅細(xì)胞的破壞相對較少，同時(shí)由于時(shí)間充足，在搖勻時(shí)也不會出現(xiàn)慌亂而動(dòng)作幅度過大導(dǎo)致破壞紅細(xì)胞出現(xiàn)溶血現(xiàn)象。

3.3 縮短單次采血時(shí)間，提高了采血的效率

為減少志愿者密集采血時(shí)間段穿刺的次數(shù)、減少疼痛、保護(hù)血管，均采用靜脈留置針采血[10]。采血前首先棄血1 mL，單次采集約4 mL血液，每次采血后約用3 mL的生理鹽水封管，對于采血護(hù)士來說，短時(shí)間內(nèi)完成多項(xiàng)操作、時(shí)間不足、難度較大，也容易出現(xiàn)操作不到位，反而延長單次采血時(shí)間而出現(xiàn)超窗。預(yù)先30 s扎上壓脈帶，使血管充盈、順暢，靜脈壓增加，采血時(shí)流速快，極大的縮短了采血時(shí)間，改進(jìn)流程前后的平均單次采血時(shí)間縮短7 s，前后比較差異明顯(P<0.05)。另外，對志愿者在采血等待過程中的管理，如按次序排號、準(zhǔn)備、核對等流程的改進(jìn)，對于縮短采血時(shí)間也起到了促進(jìn)作用。

綜上所述，靜脈密集采血作為仿制藥生物等效性試驗(yàn)中最重要的環(huán)節(jié)，通過改進(jìn)流程，降低采血超窗的發(fā)生率、減少標(biāo)本溶血的發(fā)生次數(shù)、縮短單次采血時(shí)間，達(dá)到血標(biāo)本的準(zhǔn)確性與可靠性，從而提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。