藏藥在抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)方面的作用

單粒子，何林

①四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 四川省人民醫(yī)院，成都 610072；② 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 四川省人民醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，成都 610212

藏醫(yī)藥學(xué)是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥的重要組成部分，其地位居于我國(guó)少數(shù)民族(如藏族、蒙古族、維吾爾族、傣族)醫(yī)藥之首，使用歷史悠久，理論體系完整[1]。據(jù)考證，藏醫(yī)藥有近2 000年的使用歷史，在傳承本民族醫(yī)藥學(xué)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的同時(shí)，還廣泛吸收融合了中醫(yī)藥學(xué)(漢族)、天竺(印度)和大食(伊朗、伊拉克、巴勒斯坦、埃及等地區(qū))等醫(yī)藥學(xué)理論，從而逐步形成了具有藏族特色的完整醫(yī)藥學(xué)體系[2]。藏藥藥材品種繁多，種類數(shù)量?jī)H次于中藥，大多為就地取材和本民族獨(dú)用。據(jù)最新的資料統(tǒng)計(jì)顯示，目前已收集到藏藥藥材共3 105種，其中植物藥2 644種，動(dòng)物藥321種，礦物藥140種[3]。青藏高原獨(dú)特的高海拔環(huán)境孕育了許多獨(dú)特的物種和植被，藏藥中有86種為高原特產(chǎn)藥物[1]。西藏得天獨(dú)厚的歷史地理環(huán)境造就了獨(dú)特的藏醫(yī)藥體系，而正是由于這些原因，導(dǎo)致目前對(duì)藏藥的現(xiàn)代化研究還不夠深入，藏藥寶庫(kù)中還有很多極具價(jià)值的藥物值得發(fā)掘和進(jìn)一步研究，特別是在抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)方面。

據(jù)報(bào)道，我國(guó)各類疾病死亡率中，惡性腫瘤排名第一，而且在世界范圍中，我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病總體居中上水平[4]。由于生態(tài)環(huán)境惡化、生活方式改變、人口老齡化進(jìn)程加快等因素的影響，全球惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率逐年遞增，已成為嚴(yán)重威脅人類生命健康和社會(huì)發(fā)展的重大公共衛(wèi)生問題。腫瘤的常規(guī)治療方式包括手術(shù)、放療、化療等，但是當(dāng)常規(guī)療法出現(xiàn)控制失敗、腫瘤發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)，醫(yī)生需要更多的手段與思路重新掌握對(duì)腫瘤的“控制權(quán)”，其中傳統(tǒng)藥物的作用已被越來越多的研究者所重視。以中藥為例：中藥已被證實(shí)可以通過抑制癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞多重耐藥、與放化療合用增效減毒等機(jī)制產(chǎn)生抗腫瘤作用；此外，增強(qiáng)機(jī)體免疫力也是一項(xiàng)極為重要的腫瘤治療途徑[5]。免疫改善治療在臨床應(yīng)用中顯示出可以延長(zhǎng)患者生存期、提高生活質(zhì)量等優(yōu)勢(shì)?；趥鹘y(tǒng)藥物在抗腫瘤領(lǐng)域的優(yōu)良表現(xiàn)，我們從藏藥中挑選了幾種具有代表性的單藥和復(fù)方藥物，對(duì)它們的抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用進(jìn)行介紹，旨在揭示藏藥在腫瘤治療領(lǐng)域的潛力，為更加深入地研究和開發(fā)藏藥提供參考(表1)。

表1 具有抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)作用的代表性藏藥藥材

1 紅景天

景天科紅景天屬植物包含200多個(gè)種類，其中有約20種在亞洲被用作傳統(tǒng)藥物[6]。《中國(guó)藥典》規(guī)定紅景天為大花紅景天(學(xué)名為Rhodiola crenulata(Hook. f. et Thoms.)H. Ohba，圖1)的干燥根和根莖[7]。原植物大多分布在北半球的高寒高海拔地帶，主要在喜馬拉雅地區(qū)、亞洲西部至北部。紅景天從唐代開始就已被藏醫(yī)所習(xí)用，擁有悠久的藥用歷史，藏名“掃羅瑪爾布”，被譽(yù)為“高原人參”“雪山仙草”，主要功效為補(bǔ)氣養(yǎng)血、扶正固本、清熱潤(rùn)肺。近年來，隨著對(duì)紅景天認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步深入，發(fā)現(xiàn)其具有抗疲勞、抗氧化、抗病毒、抗輻射、抗腫瘤、保護(hù)心血管、提高免疫力等作用，主要有效成分為紅景天苷、酪醇、rosavin、rosarin和rosin[8]。

圖1 大花紅景天(Rhodiola crenulata) (朱鑫鑫 攝)

1.1 免疫調(diào)節(jié)作用

1.1.1 紅景天苷

(1)提高免疫功能

紅景天苷可以增加巨噬細(xì)胞在靜息態(tài)和活化態(tài)下的吞噬功能，并明顯抑制放線菌酮(蛋白質(zhì)合成抑制劑)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞凋亡。巨噬細(xì)胞通過吞噬、抗原提呈、分泌細(xì)胞因子等功能來發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，增加巨噬細(xì)胞吞噬功能并抑制其凋亡可以直接促進(jìn)巨噬細(xì)胞發(fā)揮作用。同時(shí)，紅景天苷還能減少巨噬細(xì)胞內(nèi)活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生，促進(jìn)一氧化氮(NO)的分泌。研究表明，細(xì)胞內(nèi)過量ROS會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、壞死甚至腫瘤的發(fā)生，而NO則能殺滅或抑制病原微生物或腫瘤細(xì)胞。紅景天苷可以通過發(fā)揮上述作用提高機(jī)體固有免疫功能[9]。Lewis肺癌移植瘤小鼠經(jīng)紅景天苷治療后，腫瘤體積和生存期與經(jīng)典化療藥紫杉醇治療后效果無顯著差異。同時(shí)，紅景天苷還能通過顯著提升樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)表面分子MHCⅡ、CD80的表達(dá)，下調(diào)其吞噬能力，從而促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)局部DC的成熟，發(fā)揮有效提呈腫瘤抗原的作用，并顯著增加由DC誘導(dǎo)的活化T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。這提示紅景天苷不但能直接發(fā)揮抗腫瘤作用，還能增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答[10]。

1.1.2 提取物

紅景天提取物表現(xiàn)出對(duì)小鼠細(xì)胞免疫、體液免疫、NK細(xì)胞活性及非特異性免疫的促進(jìn)作用，能促進(jìn)免疫細(xì)胞的生成，提升血清凝血素水平，并提高NK細(xì)胞活性、巨噬細(xì)胞吞噬能力及碳廓清能力[11]。對(duì)于化療后的乳腺癌患者，唐古特紅景天水提物可以增加T淋巴細(xì)胞增殖，提升IL-2、IL-4、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)水平，加速白細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)，并且防止口腔潰瘍的發(fā)生[12]。

1.2 抗腫瘤作用

1.2.1 單體成分

紅景天苷可以在體外抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、遷移、凋亡等，包括肝癌細(xì)胞(HepA、W256、H22、Hepa1-6、QGY-7703、SMMC-7721)、胃腺癌細(xì)胞(BGC-823、NUGC-3)、人肺癌細(xì)胞SPC-A-1、人皮膚黑色素瘤細(xì)胞A357、人纖維肉瘤細(xì)胞HT1080、人慢性髓系白血病細(xì)胞K562、腮腺唾液腺樣囊性癌細(xì)胞SACC-2等[13-14]。另外，紅景天苷還可以通過阻滯細(xì)胞周期和抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β來阻礙人肺癌細(xì)胞A549的增殖和轉(zhuǎn)移，并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與紅景天苷下調(diào)ROS-phopshop38信號(hào)通路有關(guān)[15]。

1.2.2 提取物

紅景天提取物能夠通過抑制腫瘤轉(zhuǎn)移重要信號(hào)通路PI3K/Akt的蛋白磷酸化，來抑制人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的侵襲和轉(zhuǎn)移，同時(shí)還可以抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)的血管生成。另外，紅景天提取物在設(shè)計(jì)的劑量范圍內(nèi)，對(duì)兩種細(xì)胞均無細(xì)胞毒作用[16]。紅景天多糖可以顯著延長(zhǎng)U14腹水瘤小鼠平均存活天數(shù)，增加抑瘤率，并提升血清TNF-α、IFN-γ、IL-2水平和胸腺指數(shù)及脾臟指數(shù)，同時(shí)還能增加小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖能力[17]。

1.3 輔助作用

心肌受損是表柔比星等蒽環(huán)類化療藥物的常見不良反應(yīng)之一，紅景天可以抑制表柔比星引起的血清肌鈣蛋白Ⅰ(cTnⅠ)和心肌背向散射積分(IBS)的升高，以及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低，使患者心功能得到明顯改善[18]。對(duì)于骨髓抑制小鼠，紅景天苷可以對(duì)抗外周血白細(xì)胞數(shù)、血小板數(shù)和骨髓有核細(xì)胞數(shù)減少，抑制骨髓細(xì)胞凋亡，并可以通過多種途徑直接或間接促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)。紅景天多糖則可以通過促進(jìn)骨髓細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，同時(shí)調(diào)節(jié)死亡受體Fas介導(dǎo)Fas/FasL-caspase-3通路來減少骨髓細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)骨髓抑制小鼠的骨髓細(xì)胞增殖[13]。

2 余甘子

余甘子是大戟科植物余甘子(學(xué)名為Phyllanthus emblicaL.，圖2) 的干燥成熟果實(shí)[7]，原植物分布于印度、緬甸、馬來西亞和我國(guó)南部地區(qū)。余甘子果實(shí)別名油甘子、庵摩勒、滇橄欖、喉甘子等，為直徑17～23 mm的球形肉質(zhì)果，入口酸澀，回味甘甜，故名曰余甘。余甘子由于含有種類豐富的維生素、微量元素、氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，維生素C含量甚至達(dá)到獼猴桃的3～5倍，還被制成飲料等食品上市銷售[19]。在世界范圍內(nèi)，約有17個(gè)國(guó)家的傳統(tǒng)藥物體系使用余甘子，包括印度古老的阿育吠陀醫(yī)學(xué)(Ayurvedic medicine)。在我國(guó)，余甘子被藏族、蒙古族、傣族、維吾爾族等16個(gè)民族所習(xí)用[20]，其中在藏藥中運(yùn)用最為廣泛，藏藥經(jīng)典方劑中大多含有余甘子[21]。余甘子在傳統(tǒng)藥物體系中的相關(guān)治療功效達(dá)到35種，包括清熱解毒、消化不良、保肝利尿、抗腫瘤等[20]。隨著對(duì)余甘子的化學(xué)成分和藥理學(xué)研究的深入開展，其抗氧化、抗腫瘤、抗菌和抗病毒、抗炎鎮(zhèn)痛等作用得到進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)和證明。

圖2 余甘子(Phyllanthus emblica) (朱鑫鑫 攝)

2.1 免疫調(diào)節(jié)作用

余甘子水提物的免疫調(diào)節(jié)作用有：增加小鼠血清溶血素的形成，提高機(jī)體體液免疫能力；增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化；提高NK細(xì)胞活性，增強(qiáng)機(jī)體非特異性細(xì)胞免疫功能；改善遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，促進(jìn)小鼠特異性細(xì)胞免疫功能[22]。余甘子90 %乙醇提取物可以減少金屬鉻引起的小鼠淋巴細(xì)胞凋亡和DNA損傷，產(chǎn)生細(xì)胞保護(hù)作用，還可以通過促進(jìn)小鼠的淋巴細(xì)胞增殖，恢復(fù)IL-2、IFN-γ水平，來緩解金屬鉻引起的免疫抑制[23]。另外，余甘子果汁凍干粉可以在抑制小鼠S180腹水腫瘤細(xì)胞存活率的同時(shí)，提高紅細(xì)胞促淋巴細(xì)胞黏附腫瘤的能力，并保護(hù)胸腺、脾臟等免疫器官[24]。

2.2 抗腫瘤作用

2.2.1 單體成分

余甘子中的鞣質(zhì)類物質(zhì)為其主要有效抗腫瘤成分，包括柯里拉京(corilagin)、訶子酸(chebulinic acid)、老鸛草素(geraniin)、訶黎勒酸(chebulagic acid)等。其中柯里拉京顯示出顯著抑制人鼻咽癌細(xì)胞KB、卵巢癌細(xì)胞A2780、骨肉瘤細(xì)胞OS-732等生長(zhǎng)的作用。訶子酸可以抑制宮頸癌細(xì)胞HeLa、人慢性髓系白血病細(xì)胞K562、腸癌細(xì)胞HT-29等增殖的作用。老鶴草素可以促進(jìn)人黑色素瘤細(xì)胞A2058凋亡和抑制人肺腺癌細(xì)胞A549增殖[21]。訶黎勒酸可以抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-15和COLO-205、人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231、人前列腺癌細(xì)胞DU-145等的生長(zhǎng)[25]。另外，余甘子中的3種酚類成分顯示出對(duì)白血病細(xì)胞HL、肺癌細(xì)胞A549中至少一種腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性，其中一種成分對(duì)肺癌A549細(xì)胞有較高選擇性[26]。

2.2.2 提取物

余甘子水提物可以明顯抑制肺癌細(xì)胞A549、肝癌細(xì)胞HepG2、宮頸癌細(xì)胞HeLa、乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231、卵巢癌SKOV3和結(jié)腸癌細(xì)胞SW620的生長(zhǎng)，對(duì)正常肺成纖維細(xì)胞MRC5則無細(xì)胞毒性；同時(shí)，可以誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞凋亡，抑制MDA-MB-231細(xì)胞侵襲；另外還對(duì)二甲基苯蒽/佛波酯(DMBA/TPA)誘導(dǎo)的小鼠皮膚癌具有化學(xué)預(yù)防作用[27]。余甘子水提物還對(duì)人纖維肉瘤細(xì)胞HT-1080具有細(xì)胞毒作用，可以顯著抑制其增殖；同時(shí)，還可以明顯抑制HT-1080細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲和黏附作用，其機(jī)制可能與下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)中MMP2和MMP9的表達(dá)有關(guān)。腫瘤微環(huán)境在腫瘤的發(fā)展過程中具有至關(guān)重要的作用，而細(xì)胞外基質(zhì)、活性氧簇(ROS)和血管生成是相關(guān)微環(huán)境因子中較重要的幾類。MMPs可以降解細(xì)胞外基質(zhì)成分，破壞阻礙腫瘤侵襲的組織屏障，因此下調(diào)MMPs的表達(dá)能夠起到抑制腫瘤細(xì)胞侵襲的作用[28]。

2.3 輔助作用

余甘子水提物與絲裂霉素C和順鉑聯(lián)用時(shí)，可以讓化療藥物抑制結(jié)腸癌細(xì)胞COLO-205增殖的療效增加，同時(shí)余甘子水提物可以保護(hù)正常結(jié)腸細(xì)胞的基因穩(wěn)定，抵抗化療藥物帶來的基因毒性和克隆增殖[29]。

3 訶子

訶子是使君子科植物訶子(學(xué)名為Terminalia chebulaRetz.)或絨毛訶子(學(xué)名為Terminalia chebulaRetz. var.tomentellaKurt.)的干燥成熟果實(shí)[7](圖3)，原產(chǎn)于印度、緬甸等國(guó)，在我國(guó)西藏、云南、廣東、廣西等地均有分布。訶子在藏醫(yī)藥中為常用藥，使用頻率與中醫(yī)方劑中的甘草相當(dāng)，可以澀腸斂肺、降火利咽[30]。藏醫(yī)藥經(jīng)典著作《晶珠本草》把訶子列于植物藥首位，稱之為“眾藥之王”[31]?，F(xiàn)代藥理研究已證實(shí)，訶子提取物具有抗病毒、抗菌、抗氧化、神經(jīng)保護(hù)、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等多種作用[30]。

圖3 訶子(Terminalia chebula)的果實(shí)(上官法智 供圖)

3.1 免疫調(diào)節(jié)作用

訶子水提物可以提高小鼠NK細(xì)胞殺傷力和血清總補(bǔ)體溶血活性CH50，同時(shí)顯著提高血清IL-2含量，降低IL-8含量。IL-8是免疫抑制因子，對(duì)腫瘤進(jìn)展和血管生成有促進(jìn)作用[32]。訶子還可以抑制T淋巴細(xì)胞β-微管蛋白、鋅指結(jié)構(gòu)域1和胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體等幾種蛋白的表達(dá)水平，并抑制NF-kB活性，從而達(dá)到抑制淋巴瘤細(xì)胞的作用。NF-kB為轉(zhuǎn)錄因子，在數(shù)種癌癥中調(diào)節(jié)炎癥因子、黏附分子等蛋白質(zhì)的表達(dá)[33]。訶子70 %乙醇提取物能夠增加抗氧化酶、谷胱甘肽、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞水平，提升松果體內(nèi)褪黑素水平，同時(shí)增加IL-2和TNF-α等細(xì)胞因子的含量[34]。

訶子、毛訶子(學(xué)名為T e r m i n a l i a billirica(Gaert.) Roxb.，使君子科訶子屬植物)與余干子這3味藥材組成了印度阿育吠陀醫(yī)學(xué)的名方三果(Triphala)。三果在隋唐時(shí)期經(jīng)印度傳入我國(guó)西藏，形成了藏藥眾多方劑的基礎(chǔ)方——大三果方。現(xiàn)代藥理學(xué)對(duì)大三果的研究表明其具有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、抗炎、刺激食欲、抗菌、抗腫瘤等明確作用。曾經(jīng)在中高考考生中風(fēng)靡一時(shí)的“三勒漿”，就是建立在大三果方基礎(chǔ)上的抗疲勞保健品[35]。

3.2 抗腫瘤作用

3.2.1 單體成分

研究表明，訶子與余甘子所含的主要化學(xué)成分類別相近，包括鞣質(zhì)、酚類、苯丙素、黃酮類和三萜類化合物等，其中它們共同含有的成分，如訶子酸、訶黎勒酸、柯里拉京等鞣質(zhì)，沒食子酸(gallicacid)、鞣花酸(ellagicacid)等多酚和槲皮素(quercetin)等黃酮類物質(zhì)已被證實(shí)具有抗腫瘤作用[21,30]。部分上述物質(zhì)已在余甘子一節(jié)進(jìn)行了介紹，此處重點(diǎn)介紹一下訶黎勒酸。

訶黎勒酸顯示出抑制多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的活性，并且可以引起結(jié)腸癌細(xì)胞COLO-205的凋亡，除此以外訶黎勒酸還被證實(shí)是一種環(huán)氧合酶(Cyclooxygenase，COX)-脂氧合酶(Lipoxygenase，LOX)雙效抑制劑。COX和LOX是花生四烯酸代謝障礙相關(guān)疾病中的關(guān)鍵酶。研究證實(shí)，它們單獨(dú)或聯(lián)合表達(dá)都與炎癥及多種癌癥的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)聯(lián)，并且這兩條代謝通路存在一定平衡關(guān)系，只有同時(shí)對(duì)兩者進(jìn)行阻斷，才能避免單獨(dú)阻斷其中一條通路帶來的不良反應(yīng)，發(fā)揮低毒高效的作用[25]。因此，訶黎勒酸除本身具有廣譜抗腫瘤作用外，其作為COXLOX雙效抑制劑在抗腫瘤方面的作用也值得進(jìn)行深入研究。

此外，訶黎勒酸可以通過減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的產(chǎn)生，同時(shí)下調(diào)血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子(CD31)和E-選擇素來抑制血管生成，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的[36]。血管生成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過程中一個(gè)至關(guān)重要的步驟，受血管生長(zhǎng)因子和血管生長(zhǎng)抑制因子相互調(diào)控的影響，VEGF就屬于血管生長(zhǎng)因子中作用最強(qiáng)烈的一種。因此，阻斷VEGF的通路，就可以有效抑制腫瘤血管的生成，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，是一個(gè)較為理想的廣譜抗腫瘤靶點(diǎn)。目前抗VEGF靶向藥物中，貝伐珠單抗(安維汀)已在國(guó)內(nèi)獲批上市[37]，而訶黎勒酸等抗血管生成的天然化合物可以為這類藥物提供更廣闊的思路和治療選擇。

3.2.2 提取物

訶子丙酮提取物表現(xiàn)出抑制小鼠乳腺癌細(xì)胞S115、人乳腺癌細(xì)胞MCF-7、人前列腺癌細(xì)胞PC-3和DU-145增殖的作用[38]。訶子水提液經(jīng)透析膜透析后，膜外的小分子提取物可明顯抑制肺癌細(xì)胞A549和肝癌細(xì)胞SMMC-7721的增殖活性，高劑量下還可明顯延長(zhǎng) S180 荷瘤小鼠的生存期[39]。訶子乙醇提取物還可以抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤N2-A的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)作用，其機(jī)制是影響單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(monocarboxylate transporters，MCTs)的功能并抑制其伴侶蛋白CD147的表達(dá)。實(shí)體腫瘤經(jīng)糖酵解途徑產(chǎn)生的丙酮酸會(huì)被用于合成乳酸，為了保持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，乳酸會(huì)經(jīng)過MCTs被運(yùn)送至細(xì)胞外，因此乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑可以破壞腫瘤細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，影響其能量代謝，為腫瘤靶向治療提供新思路。同時(shí)，訶子醇提物還表現(xiàn)出抑制N2-A腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)其凋亡的作用，且相對(duì)于正常細(xì)胞，訶子醇提物的細(xì)胞毒性對(duì)腫瘤細(xì)胞具有選擇性[40]。

4 蕨麻

蕨麻是薔薇科鵝絨委陵菜(學(xué)名為Potentilla anserinaL.，圖4)膨大的塊根，又名人參果、延壽草、蕨麻委陵菜等。原植物分布地區(qū)橫跨歐、亞、美洲的北半球溫帶，在我國(guó)主要分布于西藏、青海、新疆、云南等各省。蕨麻是藏族習(xí)用草藥，在藏語(yǔ)中稱為“戳瑪”“卓老沙僧”，已至少被使用了1 200余年[41-42]，主要用于治療吐血下血、瘧疾癰瘡、脾虛腹瀉、下痢等病癥。生長(zhǎng)在甘肅、青海、西藏等高寒地區(qū)的蕨麻肥厚且富含淀粉，品質(zhì)最佳，而在溫暖地區(qū)，常常發(fā)育不良，纖維化，多被當(dāng)作飼料[42]。

圖4 鵝絨委陵菜(Potentilla anserina)(葛斌杰 攝)

4.1 免疫調(diào)節(jié)作用

蕨麻多糖能明顯提高正常小鼠脾臟指數(shù)、胸腺指數(shù)及免疫抑制小鼠脾臟指數(shù)，還能增強(qiáng)正常小鼠和免疫抑制小鼠血清溶菌酶活力，尤其對(duì)免疫抑制小鼠的增強(qiáng)作用更明顯[43]。該多糖能升高免疫抑制小鼠血清中IL-6、IFN-γ和TNF-α水平，表明其可對(duì)抗環(huán)磷酰胺引起的免疫抑制，明顯地增強(qiáng)小鼠免疫功能[44]。另外，對(duì)于免疫抑制小鼠，蕨麻多糖還能提高吞噬細(xì)胞的吞噬功能，提高胸腺和脾臟指數(shù)，增加脾臟中乳酸脫氫酶LDH和酸性磷酸酶ACP的水平，提升血清IFN-γ水平的同時(shí)，降低IL-10水平。IL-10是一種免疫抑制因子，抑制細(xì)胞因子合成，降低巨噬細(xì)胞活性[45]。蕨麻多糖還能促進(jìn)急性低劑量鎘染毒小鼠脾淋巴細(xì)胞分泌IFN-γ和可溶性淋巴細(xì)胞活化基因-3，脾CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞亦相應(yīng)增加，從而保護(hù)免疫器官[46]。

4.2 抗腫瘤作用

蕨麻多糖可以抑制人肝癌細(xì)胞SMMC-7721和荷S180肉瘤小鼠腫瘤的生長(zhǎng)，表明蕨麻多糖在體內(nèi)和體外均具有抗腫瘤活性，同時(shí)提高荷瘤小鼠巨噬細(xì)胞吞噬率，促進(jìn)T、B淋巴細(xì)胞增殖[47]。另外蕨麻多糖還能抑制小鼠S180移植性肝癌，并提高荷瘤小鼠的溶血素水平，增強(qiáng)脾細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能和NK細(xì)胞活性[48]。這提示蕨麻多糖的抗腫瘤機(jī)制可能與提高機(jī)體免疫力有關(guān)。

5 砂生槐

砂生槐(學(xué)名為Sophora moorcroftiana(Benth.) Baker，圖5)為豆科槐屬植物，又名“西藏狼牙刺”，藏語(yǔ)稱“吉瓦”，系西藏高原特有植物，主要分布于雅魯藏布江河谷的高海拔山坡，四川、云南等地也有分布[49]。砂生槐在傳統(tǒng)藏醫(yī)藥中多以種子入藥，主治濕熱、黃疸、白喉、痢疾、赤巴病、消化不良、蟲病等[50]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示它具有抑菌、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫功能、抗心律失常等作用[51]。

圖5 砂生槐(Sophora moorcroftiana)(葛斌杰 攝)

5.1 免疫調(diào)節(jié)作用

砂生槐水提物可以提高環(huán)磷酰胺所致免疫抑制小鼠的B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體和體外增殖能力，提高脾重量，還可以顯著提升腹腔巨噬細(xì)胞的活性[52]。另外，砂生槐水提物還可以協(xié)同刀豆蛋白促進(jìn)免疫抑制小鼠T淋巴細(xì)胞的增殖，同時(shí)提高血清IL-2、TNF-α的水平[53]。

5.2 抗腫瘤作用

砂生槐的親脂性總生物堿可以在體外明顯抑制上皮型低分化肺腺癌細(xì)胞 GLC-83、上皮型人肺腺癌細(xì)胞SPC-A-1和人胃癌細(xì)胞SGC-7901的增殖，其機(jī)制可能是影響G1期發(fā)生的事件或調(diào)節(jié)R點(diǎn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖[50,54]。水提物可以抑制S180肉瘤荷瘤小鼠的腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)能顯著延長(zhǎng)荷瘤小鼠生存期，且提升血清中TNF-α和IL-2的水平，增加NK細(xì)胞殺傷活性[51,55]。另外，砂生槐乙醇提取物可以抑制人肝癌細(xì)胞HepG2生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯于S期[56]。

6 復(fù)方制劑

復(fù)方制劑成分較復(fù)雜，成分間相互作用導(dǎo)致其作用機(jī)制更為復(fù)雜，因此目前對(duì)復(fù)方藏藥的深入藥理研究較少，但是我們依然從中發(fā)現(xiàn)很多具有有效的免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤作用的復(fù)方制劑(表2)。

表2 具有抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)作用的復(fù)方藏藥

6.1 免疫調(diào)節(jié)作用

6.1.1 瑪奴西湯

瑪奴西湯由藏木香、懸鉤木、寬筋藤、干姜4味藥材組成，又名四味藏木香散。它可以顯著提高環(huán)磷酰胺所致免疫抑制小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬百分率和吞噬指數(shù)[57]，也可以提高正常小鼠巨噬細(xì)胞的廓清指數(shù)和吞噬指數(shù)[58]。

6.1.2 仁青常覺

仁青常覺由珍珠、朱砂、訶子、沉香、降香、牛黃等160多味藥材組成，可以增加大黃型脾虛模型小鼠巨噬細(xì)胞的吞噬指數(shù)和吞噬活性，對(duì)正常小鼠免疫功能無作用[59]。仁青常覺與環(huán)磷酰胺聯(lián)用和環(huán)磷酰胺單獨(dú)使用比較，聯(lián)合用藥可以明顯延長(zhǎng)L615和P388白血病小鼠生存期，并促進(jìn)T細(xì)胞亞群比例恢復(fù)正常，增加NK細(xì)胞活性和IL-2、IL-6、IFN-γ的分泌水平[60]。

6.1.3 其他

此外，由細(xì)葉草烏、麝香、腎瓣棘豆、高山辣根菜等15味藥材組成的青鵬膠囊[61]，由決明子、川木香、余甘子、乳香、藏菖蒲、水銀炮制品等15味藥材組成的十五味云鵬散[62]等藏藥復(fù)方制劑，可以通過增加免疫抑制小鼠的巨噬細(xì)胞吞噬功能，提升白細(xì)胞水平、胸腺和脾臟指數(shù)、血清溶血素水平，改善二硝基氯苯誘導(dǎo)的遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)等作用，提高機(jī)體免疫功能。

6.2 抗腫瘤作用

Yukyung Karne由云木香、訶子、余甘子、唐古特青蘭、多刺綠絨蒿等17味藥材組成，對(duì)卵巢癌細(xì)胞SKOV6有抑制增殖、促進(jìn)凋亡、抗轉(zhuǎn)移的功效，可以上調(diào)腫瘤抑制因子p53、細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制劑p21和E-鈣黏蛋白的表達(dá)，降低波形蛋白和N-鈣黏蛋白的水平，減少VEGF的分泌，與紫杉醇聯(lián)用還具有協(xié)同增效的作用[63-64]。楚礁且莫由藏紅花、貝殼、寒水石、火硝等15味藥材組成，可以抑制胃癌細(xì)胞MGC803、結(jié)直腸癌細(xì)胞LoVo、肝癌細(xì)胞HepG的增殖，同時(shí)具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，其機(jī)制可能與Bcl-2家族蛋白及線粒體途徑有關(guān)[65]。

另外美國(guó)弗吉尼亞大學(xué)還發(fā)表了兩例藏藥治療癌癥的病例報(bào)道：一例腫瘤分期為IIIA(T2、N1、M0)的低分化至中低分化胃腺癌患者，在接受手術(shù)后并持續(xù)服用藏藥，29周后腹部CT顯示腫瘤消失，患者自述生活質(zhì)量極佳；另一例慢性粒細(xì)胞白血病患者在服用藏藥4年后，白細(xì)胞與血紅蛋白值一直穩(wěn)定在正常范圍內(nèi)，患者自述身體狀況與生活質(zhì)量均非常良好[66]。

7 結(jié)語(yǔ)

許多研究已揭示部分藏藥在抗腫瘤和增強(qiáng)免疫功能方面具有顯著且獨(dú)到的作用，但是對(duì)它們作用機(jī)制的研究還不夠透徹，對(duì)分子靶向的了解還不夠清晰。我們相信，今后借助現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段對(duì)藏藥進(jìn)行深入研究，可以慢慢摘掉它神秘的面紗，讓藏藥特色得到充分發(fā)揮，為人類健康作出貢獻(xiàn)。