阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者海馬MRS參數(shù)與認(rèn)知功能的相關(guān)性

張文文，趙蓮萍，謝宇平，梁豐麗，高艷艷，方燕燕，黃 剛*

(1.甘肅省人民醫(yī)院放射科，2.睡眠醫(yī)學(xué)中心，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000)

阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)為常見(jiàn)睡眠障礙疾病，是以睡眠狀態(tài)下呼吸道部分阻塞反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致睡眠片段化和間歇性低氧血癥為主要臨床特征，并引起多系統(tǒng)損害的臨床綜合征。研究[1-2]發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者記憶、學(xué)習(xí)、注意力、執(zhí)行力等認(rèn)知功能可出現(xiàn)不同程度下降。海馬是工作、學(xué)習(xí)和記憶的中心腦區(qū)，與OSAHS認(rèn)知損傷有關(guān)[3-4]。MRS是無(wú)創(chuàng)檢測(cè)腦組織代謝物的方法。有研究[5-6]顯示OSAHS患者不同腦區(qū)代謝物存在不同程度異常改變，但對(duì)其海馬區(qū)代謝物改變與認(rèn)知功能之間的相關(guān)性研究較少。本研究分析OSAHS患者雙側(cè)海馬MRS參數(shù)與認(rèn)知功能之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年12月—2018年3月于甘肅省人民醫(yī)院就診的31例OSAHS患者，男29例，女2例，年齡27～60歲，平均(42.9±9.2)歲；病程1～30年，平均(10.51±7.22)年；受教育年限6～19年，平均(12.00±3.68)年；體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)22.5～39.8 kg/m2，平均(27.97±3.66)kg/m2；低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index， AHI)6～85次/小時(shí)，平均(42.37±26.21)次/小時(shí)。根據(jù)AHI將患者分為輕度(AHI 5～15次/小時(shí))5例，中度(AHI 15～30次/小時(shí))7例，重度(AHI>30次/小時(shí))19例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組(2011年)修訂的《阻塞性呼吸睡眠暫停低通氣綜合征診治指南》[7]診斷OSAHS，并接受Epworth嗜睡量表(Epworth sleeping scale， ESS)、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh sleep quality index， PSQI)評(píng)估；②未經(jīng)手術(shù)及持續(xù)正壓通氣治療；③病程>1年；④年齡18～60歲；⑤小學(xué)或以上文化程度。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴發(fā)失眠、頭部器質(zhì)性病變及嚴(yán)重并發(fā)癥；②MRS圖像基線不穩(wěn)；③未完成量表問(wèn)卷評(píng)估。另選同期健康志愿者28名為對(duì)照組，男23名，女5名，年齡25～54歲，平均(38.0±10.2)歲；受教育年限6～19年，平均(13.17±4.21)年；BMI 12.6～28.7 kg/m2，平均(22.31±3.77)kg/m2。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 儀器與方法 采用Siemens 3.0T Skyra MR掃描儀，20通道相控頭頸聯(lián)合線圈。所用序列及參數(shù)：①軸位T2W，TR 6 000 ms，TE 99 ms，翻轉(zhuǎn)角150°，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，矩陣 384×288，層厚5 mm，間距20%，層數(shù)20，NEX 1；②軸位FLAIR T2W，TR 8 500 ms，TE 81 ms，TI 2 400 ms,翻轉(zhuǎn)角150°，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm，矩陣320×224，層厚5 mm，間距20%，層數(shù)20，NEX 1；③矢狀位三維顱腦容積MR，TR 2 530 ms，TE 2.98 ms，TI 1 100 ms，翻轉(zhuǎn)角7°，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，矩陣256×256，層厚1.0 mm，間距50%，NEX 1；④矢狀位T2W，TR 6 000 ms，TE 99 ms，翻轉(zhuǎn)角150°，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，矩陣 384×288，層厚5 mm，間距20%，層數(shù)20，NEX 1。

單體素MRS檢查：以常規(guī)顱腦矢狀位T2WI為定位像，垂直于海馬行斜冠狀位掃描，以海馬頭、體顯示最佳層面為MRS定位，注意避開(kāi)鄰近顱底骨組織及腦脊液，采用化學(xué)位移成像單體素點(diǎn)分辨波譜技術(shù)掃描(圖1、2)，并于ROI周?chē)蔑柡蛶?；掃描參?shù)：TR 2 000 ms，TE 135 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，F(xiàn)OV 20 mm×20 mm×20 mm，NEX 144，掃描時(shí)手動(dòng)勻場(chǎng)，水峰半高全寬(full width half max, FWHM)小于20 Hz，采用弱水抑制模式，以保證譜線基線平穩(wěn)，主峰較窄，線性對(duì)稱(chēng)。

1.3 圖像分析 采用Siemens MMWP圖像后處理工作站及Spectroscopy后處理軟件，由2名工作5年以上放射科醫(yī)師共同評(píng)價(jià)圖像質(zhì)量，將譜線基線平穩(wěn)、主峰較窄、線性對(duì)稱(chēng)的圖像納入研究。分別測(cè)量雙側(cè)海馬NAA(2.02 ppm)、Cho(3.22 ppm)及Cr(3.02 ppm)的峰值，并計(jì)算NAA/Cr、Cho/Cr及NAA/Cho。

1.4 認(rèn)知功能評(píng)估 采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment scale， MoCA)和簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表(mini-mental state examination， MMSE)評(píng)估認(rèn)知功能，受試者在安靜環(huán)境中獨(dú)立完成評(píng)估。滿足MoCA評(píng)分<26分或MMSE評(píng)分<27分其中1項(xiàng)診斷為認(rèn)知功能障礙。

表1 2組ESS、PSQI、MoCA及MMSE評(píng)分比較(±s)

表1 2組ESS、PSQI、MoCA及MMSE評(píng)分比較(±s)

組別ESS評(píng)分PSQI評(píng)分MoCA評(píng)分MMSE評(píng)分OSAHS組(n=31)7.71±5.836.90±4.1224.09±3.4226.19±2.54對(duì)照組(n=28)4.25±2.313.39±2.4027.11±2.1328.85±1.55t值3.0474.036-4.091-4.895P值0.004<0.001<0.001<0.001

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，2組間年齡、病程、受教育年限、BMI及ESS、PSQI、MoCA及MMSE評(píng)分比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；性別比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Pearson簡(jiǎn)單相關(guān)分析觀察雙側(cè)海馬NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/Cho與MoCA、MMSE評(píng)分的相關(guān)性，NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/Cho與OSAHS病程的相關(guān)性分析采用Spearman等級(jí)相關(guān)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2組性別(χ2=1.830，P=0.176)、年齡(t=1.930，P=0.059)、受教育年限(t=-1.145，P=0.257)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，BMI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.836，P<0.001)。OSAHS組ESS、PSQI評(píng)分均高于對(duì)照組，MoCA及MMSE評(píng)分均低于對(duì)照組(P均<0.01)。見(jiàn)表1。

OSAHS組雙側(cè)海馬Cho/Cr較對(duì)照組增高，NAA/Cho較對(duì)照組減低(P均<0.05)，2組間雙側(cè)海馬NAA/Cr差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表2。OSAHS患者雙側(cè)海馬Cho/Cr與MoCA、MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(P均<0.05)，雙側(cè)海馬NAA/Cho與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)(P均<0.05)，見(jiàn)表3。OSAHS患者左側(cè)海馬Cho/Cr與病程呈正相關(guān)(rS=0.357，P=0.048)。

3 討論

OSAHS是一種可導(dǎo)致多器官功能損害的臨床綜合征，與高血壓、糖尿病等疾病的發(fā)生密切相關(guān)，可引起患者記憶力、注意力、視空間、執(zhí)行功能受損及認(rèn)知功能損害[8-10]。MRS是無(wú)創(chuàng)檢測(cè)腦組織代謝信息的MR技術(shù)，廣泛應(yīng)用于診斷及鑒別診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[11-12]，其檢測(cè)的主要代謝物包括NAA、Cho、Cr。NAA水平下降提示神經(jīng)元減少或功能異常，Cho水平升高反映神經(jīng)細(xì)胞膜修復(fù)、膠質(zhì)細(xì)胞增生，Cr在腦內(nèi)水平比較穩(wěn)定，常作為評(píng)估其他代謝物水平的基準(zhǔn)值。腦組織代謝異常通常早于結(jié)構(gòu)異常，故MRS參數(shù)可能更早反映組織病變。

表2 2組雙側(cè)海馬NAA/Cr、Cho/Cr及NAA/Cho比較(±s)

表2 2組雙側(cè)海馬NAA/Cr、Cho/Cr及NAA/Cho比較(±s)

組別NAA/Cr右側(cè)海馬左側(cè)海馬Cho/Cr右側(cè)海馬左側(cè)海馬NAA/Cho右側(cè)海馬左側(cè)海馬OSAHS組(n=31)0.856±0.2520.909±0.2361.206±0.2821.228±0.4140.703±0.2070.788±0.250對(duì)照組(n=28)0.879±0.2420.890±0.2251.044±0.3360.921±0.3210.958±0.4281.076±0.584t值-0.3610.3102.0093.148-2.953-2.498P值0.7200.7580.0490.0030.0050.015

圖1 對(duì)照組男，43歲，左側(cè)海馬MRS，Cho/Cr=1.21，NAA/Cho=1.09 (I：Integral) 圖2 OSAHS組男，46歲，左側(cè)海馬MRS，Cho峰增高，Cho/Cr=1.45，NAA/Cho=0.96 (I：Integral)

表3 OSAHS患者雙側(cè)海馬NAA/Cr、Cho/Cr及NAA/Cho與MoCA、MMSE評(píng)分的相關(guān)性

本研究中OSAHS組MoCA及MMSE評(píng)分均較對(duì)照組明顯減低，提示OSAHS患者存在認(rèn)知功能損害，原因可能在于長(zhǎng)期間斷性低氧血癥及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂引起額葉及海馬結(jié)構(gòu)微損傷[4,13]。海馬作為學(xué)習(xí)記憶中樞，在OSAHS患者認(rèn)知損傷中具有重要作用。本研究結(jié)果顯示OSAHS組雙側(cè)海馬Cho/Cr較對(duì)照組增高，NAA/Cho較對(duì)照組減低，雙側(cè)海馬代謝物主要以Cho改變?yōu)橹鳎赡芘c海馬區(qū)細(xì)胞損傷后的慢性修復(fù)和膠質(zhì)細(xì)胞增生有關(guān)。OSAHS患者雙側(cè)海馬Cho/Cr與MoCA、MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，NAA/Cho與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)，提示MRS代謝參數(shù)尤其是Cho/Cr可作為評(píng)價(jià)認(rèn)知損傷的影像學(xué)標(biāo)記。本組OSAHS患者雙側(cè)海馬NAA/Cho與MoCA評(píng)分未見(jiàn)明顯相關(guān)性，可能與樣本量較小有關(guān)。

本研究OSAHS組左側(cè)海馬Cho/Cr與病程呈正相關(guān)，提示隨著病程延長(zhǎng)，海馬損傷修復(fù)更加明顯；但右側(cè)海馬代謝物比值與病程無(wú)明顯相關(guān)，有待擴(kuò)大樣本量后進(jìn)一步研究。楊琳等[14-15]研究結(jié)果顯示，OSAHS患者海馬NAA/Cr下降，認(rèn)為長(zhǎng)期慢性缺氧引起海馬區(qū)神經(jīng)元功能損傷和數(shù)量減少，使NAA含量減低。Alkan等[16]發(fā)現(xiàn)重度OSAHS患者海馬NAA/Cr、Cho/Cr增高，殼核NAA/Cho減低，認(rèn)為引起海馬MRS代謝物比值改變的主要原因?yàn)槁匀毖鯇?dǎo)致Cr水平降低。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，OSAHS患者雙側(cè)海馬NAA/Cho減低、Cho/Cr升高，與Halbower等[17]研究結(jié)果相符。O'Donoghue等[18]報(bào)道，OSAHS患者雙側(cè)海馬Cho/Cr減低，正壓通氣治療后比值增高，提示Cho/Cr水平改變可能為疾病處于同一病理過(guò)程的不同演化階段，或與海馬區(qū)細(xì)胞損傷后的慢性修復(fù)和膠質(zhì)細(xì)胞增生有關(guān)。

本研究的局限性：①樣本量較小，輕度OSAHS患者所占比例低，未能對(duì)OSAHS進(jìn)行分組分析；②由于MRS圖像受分辨率的影響，未能對(duì)谷氨酸等含量較少的代謝物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；③研究[19]顯示OSAHS患者注意、警覺(jué)、語(yǔ)言記憶、視覺(jué)空間能力和執(zhí)行功能等均受損，而語(yǔ)言能力和精神運(yùn)動(dòng)功能不受影響，本研究未對(duì)認(rèn)知功能障礙進(jìn)行分層。

總之，OSAHS患者雙側(cè)海馬MRS相關(guān)代謝參數(shù)與認(rèn)知功能相關(guān)，可作為OSAHS患者認(rèn)知功能損害的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)記。