基于傾向性評分匹配法評估鈉離子濃度對心力衰竭患者預(yù)后的影響

韓蘇，王傳合，佟菲，楊麗娜，崔文佳，孫志軍

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽 110022）

心力衰竭 （以下簡稱心衰） 是指心臟結(jié)構(gòu)和 （或）功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損，引起以組織灌注不足和組織水腫為典型表現(xiàn)的臨床綜合征。低鈉血癥通常定義為血清鈉濃度＜135 mmol/L，是心衰患者中最常見的電解質(zhì)紊亂，患病率約為10%～30%［1］。心衰患者的死亡率與入院時的鈉離子濃度降低明顯相關(guān)［2］，且對低鈉血癥的改善可能與患者的預(yù)后無關(guān)［3］。因此，積極地識別此類患者，避免心衰患者發(fā)生離子紊亂是臨床工作中需要關(guān)注的問題。既往研究多是通過隨機對照或簡單的回顧性觀察來判斷低鈉血癥與患者預(yù)后的關(guān)系，但心衰患者是否發(fā)生低鈉血癥無法隨機分配，這有悖倫理。傾向性匹配評分法 （propensity score matching，PSM） 可以有效降低混雜偏倚，并可在整個研究設(shè)計階段得到類似隨機對照研究的效果，已被證實可以均衡組間的協(xié)變量，從而對非隨機對照數(shù)據(jù)進(jìn)行干預(yù)效應(yīng)的評估［4］。因此，本研究擬利用PSM方法評估血清鈉離子濃度對心衰患者預(yù)后的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

連續(xù)納入2015年1月至2017年12月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心內(nèi)科接受治療的心衰患者1 589例作為研究對象。按入院時是否存在低鈉血癥分組，其中，低鈉血癥組207例，非低鈉血癥組1 382例，平均鈉離子濃度 （139±4.4） mmol/L。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；符合《中國心力衰竭診斷及治療指南2016》的診斷標(biāo)準(zhǔn)且心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院時存在嚴(yán)重外傷或有外科重大手術(shù)史，有血容量嚴(yán)重不足；伴有嚴(yán)重肝病及感染性疾病、重癥結(jié)核、惡性腫瘤。

1.2 研究方法

通過查閱病歷方式回顧性調(diào)查患者的臨床資料，包括一般資料、體格檢查結(jié)果、既往疾病史、相關(guān)物理檢查、實驗室指標(biāo)等?；颊呷朐寒?dāng)日或次日抽取空腹外周靜脈血，行相關(guān)實驗室指標(biāo)檢測；患者入院3 d內(nèi)，通過超聲心動圖測定患者左心室射血分?jǐn)?shù) （left ventricular ejection fraction，LVEF）?；颊叱鲈汉?2個月內(nèi)，通過電話、門診隨訪方式了解其生存狀況。以12個月內(nèi)的全因死亡作為主要終點事件，終點事件發(fā)生或隨訪截止時間為研究數(shù)據(jù)分析截止時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。對比基線情況，計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間對比行χ2檢驗；正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)以表示，采用t檢驗進(jìn)行比較；偏態(tài)分布的定量資料以中位數(shù) （四分位間距）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。PSM過程利用SPSS的PSM擴展程序?qū)崿F(xiàn)：以是否存在低鈉血癥為應(yīng)變量，各協(xié)變量為自變量，通過logistic回歸分析估計傾向性評分值，采用1 ∶1臨近匹配法進(jìn)行匹配，該過程通過卡鉗值為0.02來保證匹配結(jié)果的優(yōu)良性，之后再比較組間協(xié)變量的標(biāo)準(zhǔn)差異在匹配前后的改變，匹配后的標(biāo)準(zhǔn)差異越接近0，匹配結(jié)果越令人滿意，當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)差異絕對值＜0.1 （10%） 時，認(rèn)為組間變量的均衡性較好。最后再應(yīng)用Cox回歸分析來對比匹配前后患者的預(yù)后情況。P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組匹配前基線情況對比

在1 589例入選患者中，入院時存在低鈉血癥者 （低鈉血癥組） 共207例 （13%），與非低鈉血癥組相比，紐約心功能分級 （New York Heart Association，NYHA） 較差，高血壓患者數(shù)更少，收縮壓、舒張壓、LVEF、血紅蛋白、白蛋白、低密度脂蛋白 （low density lipoprotein，LDL） 偏低，但心率、腦鈉肽 （brain natriuretic peptide，BNP）、尿素氮、肌酐以及伴隨瓣膜病比例要高于非低鈉血癥組。在用藥方面，低鈉血癥組使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑 （angiotensin-converting enzyme inhibitor/ angiotensin receptor blocker，ACEI/ARB）、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯的比例均低于非低鈉血癥組。見表1。

2.2 2組匹配后基線情況對比

采用1 ∶1最鄰近匹配法，卡鉗值取0.02，以低鈉血癥組為基準(zhǔn)組進(jìn)行匹配，2組共207對匹配成功。在2組間不平衡的協(xié)變量經(jīng)匹配后均達(dá)到平衡，通過PSM各協(xié)變量的均衡性得到了明顯提高 （P ＞0.05），見表2。

2.3 低鈉血癥與患者預(yù)后的關(guān)系

匹配前，全體患者隨訪時間平均10.9個月，全因死亡率為22.7%，其中低鈉血癥組為43.5%，非低鈉血癥組為19.6%，Cox單因素回歸分析顯示，與非低鈉血癥組相比，出院后1年的全因死亡率增加110.4% （HR=2.104，95%CI：1.255，3.527，P = 0.005），在校正了年齡、性別、生化檢查、臨床用藥等情況后，低鈉血癥組1年內(nèi)全因死亡風(fēng)險增加85.7%（HR=1.857，95%CI：1.053，3.274，P = 0.032），見表3。

PSM法匹配后，低鈉血癥組和非低鈉血癥組均為207例，平均隨訪時間9.6個月，其中低鈉血癥組死亡率為43.5%，非低鈉血癥組為30.6%，Cox單因素回歸分析結(jié)果顯示，與非低鈉血癥組相比，出院后1年的全因死亡率增加38.3% （HR=1.383，95%CI：1.005，1.909，P = 0.049），在校正了年齡、性別、生化檢查、臨床用藥等情況后，低鈉血癥仍為心衰患者不良預(yù)后的獨立危險因素，風(fēng)險增加28% （HR=1.280，95%CI：1.006，1.428，P = 0.044）。見表4。

表1 2組患者匹配前臨床特征比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics between the two groups before matching

3 討論

低鈉血癥是心衰患者比較常見的電解質(zhì)紊亂。本研究中，心衰患者低鈉血癥的發(fā)生率為13%，與既往的研究［1］結(jié)果相似。本研究發(fā)現(xiàn)，低鈉血癥組在1年內(nèi)的全因死亡率明顯高于非低鈉血癥組，Cox單因素及多因素回歸分析結(jié)果顯示，低鈉血癥均為心衰患者不良預(yù)后的風(fēng)險預(yù)測因子，且在進(jìn)行PSM后，低鈉血癥仍為其不良預(yù)后的獨立危險因素。

本研究結(jié)果顯示，將心衰患者按照鈉離子濃度進(jìn)行分組存在典型的基線特征，低鈉血癥組患者通常心功能和BNP水平較非低鈉血癥組患者明顯惡化，且反映患者一般狀態(tài)的指標(biāo) （如血紅蛋白，白蛋白，腎功能，LVEF等） 均較非低鈉血癥組差，這與HERRERO-PUENTE等［5］的研究結(jié)果一致。LU等［6］和LORIDO等［7］發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患有低鈉血癥的患者使用螺內(nèi)酯治療的比例明顯升高，并且可能會導(dǎo)致肌酐水平也出現(xiàn)同步升高，與本研究結(jié)果類似。

表2 2組匹配后臨床特征比較Tab.2 Comparison of clinical characteristics between the two groups after matching

表3 匹配前Cox單因素及多因素回歸分析Tab.3 Cox univariate and multivariate regression analysis before matching

既往多項研究［6-8］表明，低鈉血癥是心衰患者不良預(yù)后的獨立危險因素。本研究通過Cox多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，低鈉血癥為心衰患者1年內(nèi)不良預(yù)后的獨立風(fēng)險預(yù)測因子，使不良預(yù)后增加85.7%（HR=1.857， 95%CI：1.053，3.274， P = 0.032）。本研究通過應(yīng)用PSM法，根據(jù)是否存在低鈉血癥對心衰患者進(jìn)行重新匹配，共207對匹配成功。匹配成功的患者只存在血清鈉離子濃度的差異，各協(xié)變量的均衡性基本一致，因此可以認(rèn)為是這些患者隨機進(jìn)入2組。本研究對匹配后的資料進(jìn)行了Cox回歸分析，發(fā)現(xiàn)在校正了年齡、性別、輔助檢查、臨床用藥等情況后，低鈉血癥使心衰患者的1年內(nèi)全因死亡風(fēng)險增加28% （HR=1.280，95% CI：1.006，1.428，P =0.044）。

表4 匹配后Cox單因素及多因素回歸分析Tab.4 Cox univariate and multivariate regression analysis after matching

心衰患者發(fā)生低鈉血癥的機制多是由于容量負(fù)荷過重，交感神經(jīng)興奮和腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，從而使腎臟血管收縮和精氨酸加壓素釋放增加，導(dǎo)致鈉水潴留稀釋性低鈉血癥；或因應(yīng)用襻利尿劑，導(dǎo)致真性低鈉血癥［9-10］。而低鈉血癥影響心衰的機制可能是由于發(fā)生低鈉血癥時心肌細(xì)胞中重要的調(diào)控因子出現(xiàn)下降，繼而導(dǎo)致舒張與收縮功能明顯下降；而且當(dāng)合并低鈉血癥時，細(xì)胞外液滲透壓降低，導(dǎo)致紅細(xì)胞形態(tài)改變，血液淤滯，進(jìn)一步加重心衰［11］?，F(xiàn)階段針對合并低鈉血癥的心衰患者，多數(shù)醫(yī)生使用精氨酸加壓素受體拮抗劑托伐普坦，該藥物雖然可以明顯改善患者的臨床癥狀，但是對于患者的預(yù)后并無改善［3］。

本研究存在一定的局限性，如缺少入院前患者的用藥情況，無法探究患者發(fā)生低鈉血癥的真實原因，且為單中心研究，入選樣本量較少。

綜上所述，經(jīng)過PSM法檢驗校正，本研究結(jié)果顯示低鈉血癥為心衰患者不良預(yù)后的獨立危險因素。但由于既往研究［3］表明，糾正鈉離子紊亂并不能改善患者預(yù)后，因此，在臨床工作中，應(yīng)密切關(guān)注心衰患者，避免離子紊亂的發(fā)生。