紅花黃色素對(duì)早期2型糖尿病腎病患者胰島素抵抗和血液高凝狀態(tài)的影響

劉晶晶,盧麗，胡鳳琪，袁海

糖尿病腎病(diabetic npehropathy, DN)是糖尿病的慢性并發(fā)癥之一，屬于微血管病變，此病發(fā)生多與患者機(jī)體糖代謝異常、腎動(dòng)脈硬化、微循環(huán)功能障礙以及氧化應(yīng)激等因素有關(guān)，患者出現(xiàn)蛋白尿是其臨床癥狀之一[1]。中醫(yī)認(rèn)為糖尿病主要是由于臟腑陰虛燥熱、氣陰兩虛及津液輸布異常導(dǎo)致，既往研究顯示糖尿病腎病患者普遍存在“腎絡(luò)瘀阻”的癥狀[2]。紅花黃色素(safflower yellow, SY)是中藥紅花中的有效成分之一，屬于查耳酮類化合物，是中國(guó)批準(zhǔn)允許使用的食用天然色素且為國(guó)家級(jí)新藥，具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡、改善心肌供血以及保護(hù)心腦血管的作用，臨床主要運(yùn)用于心腦血管疾病治療[3]。最近有研究顯示紅花在治療DN方面取得良好療效[4]，并且可以延緩糖尿病腎功能衰竭患者的病情，本研究發(fā)現(xiàn)SY對(duì)早期2型糖尿病(T2DM)腎病患者的胰島素抵抗及血液高凝狀態(tài)均有改善作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年12月—2018年4月襄陽市中心醫(yī)院腎臟內(nèi)科確診為T2DM腎病患者110例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，各55例。對(duì)照組：男28例，女27例，年齡40～68(57.36±5.87)歲；BMI 24～28(26.41±1.23)kg/m2；T2DM病程0.5～2.5(1.42±0.63)年。觀察組：男29例，女26例，年齡40～68(56.72±6.03)歲；BMI 24～28(26.26±1.47)kg/m2；T2DM病程0.5～2.5(1.56±0.52)年。2組患者性別、年齡、BMI、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者/家屬知情同意并簽署同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合“中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)”中2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)與Mogensen診斷標(biāo)準(zhǔn)中糖尿病腎?、笃赱5]；②24 h尿蛋白定量>0.5 g或者尿蛋白排泄率(UAER)>200 μg/min，眼底微動(dòng)脈發(fā)生改變；③年齡40～68歲；④HbA1c水平≥7.5%。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重度心肺功能不全、重度心律失常、冠心病、急慢性腎小球腎炎、狼瘡腎病、IgA腎病及藥物性腎病者；②有過敏體質(zhì)者或者對(duì)>2種食物或藥物過敏患者；③有出血癥狀患者；④嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、內(nèi)分泌疾病者；⑤近3個(gè)月有服用過糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、細(xì)胞毒性、降脂及抗凝類藥物者；⑥1型糖尿病患者；⑦孕婦、哺乳期婦女、精神病患者及認(rèn)知功能障礙者。

1.3 治療方法 2組患者均進(jìn)行控制血糖、血壓等常規(guī)治療，對(duì)照組采取二甲雙胍格列本脲片(亞寶藥業(yè)四川制藥有限公司生產(chǎn))1片/次(2.5 mg/500 mg)口服，2次/d，可根據(jù)患者自身情況調(diào)節(jié)用藥劑量，但每日最大劑量不超過4片。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予注射用紅花黃色素(浙江永寧藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))100 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 ml中靜脈緩慢滴注，1次/d。2組均連續(xù)治療3周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 于治療前、治療3周后晨抽取患者空腹靜脈血10 ml待測(cè)。

1.4.1 血糖及胰島素測(cè)定： 上述血液3 ml 采用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀(日立7170)檢測(cè)空腹血糖(FPG)，糖化血紅蛋白儀(MQ-2000PT，上?；葜嗅t(yī)療科技有限公司)檢測(cè)HbA1c；全自動(dòng)微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析裝置(Access 2，美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司)自動(dòng)分析檢測(cè)空腹胰島素(FINS)，用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。

1.4.2 腎功能測(cè)定： 上述血液3 ml以全自動(dòng)生化檢測(cè)儀(日立7170)檢測(cè)血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)含量，并計(jì)算出腎小球?yàn)V過率(eGFR)；采用LUMINO法檢測(cè)患者 24 h尿白蛋白排泄率(UAER)，計(jì)算公式為UAER(μg/min)=24尿微量白蛋白×尿量/1 440。

1.4.3 血液流變學(xué)檢測(cè)： 上述血液以全自動(dòng)血液流變儀(LBY-N6Compact，北京普利生儀器有限公司)檢測(cè)全血高切黏度、全血低切黏度以及血漿黏度。

1.4.4 MDA及SOD測(cè)定： 上述血液4 ml離心取上層血清，以ELISA法檢測(cè)丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)，所用試劑盒均購(gòu)自上海易利生物科技有限公司。

1.4.5 不良反應(yīng)觀測(cè)： 記錄2組患者治療期間不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者血糖及胰島素水平比較 治療前，2組HbA1c、FPG、FINS及HOMA-IR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)； 治療3周后，2組上述指標(biāo)均降低，且觀察組均低于對(duì)照組(P<0.01)，見表1。

2.2 2組患者腎功能指標(biāo)比較 治療前，2組eGFR、UAER、SCr及BUN水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)； 治療3周后，2組上述指標(biāo)均降低，且觀察組均低于對(duì)照組(P<0.01)，見表2。

表1 2組患者治療前后血糖及胰島素水平比較

表2 2組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.3 2組患者血液流變學(xué)比較 治療前，2組全血高切黏度、全血低切黏度及血漿黏度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)； 治療3周后，2組上述指標(biāo)均降低，且觀察組均低于對(duì)照組(P<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療前后血液流變學(xué)比較

2.4 2組患者M(jìn)DA、SOD水平比較 治療前，2組MDA、SOD水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)； 治療3周后，2組MDA水平均降低，SOD水平均升高，且觀察組變化幅度大于對(duì)照組(P<0.01)，見表4。

表4 2組患者治療前后MDA、SOD水平比較

2.5 2組患者不良反應(yīng)比較 2組患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討 論

糖尿病的發(fā)生與遺傳因素、糖脂代謝紊亂及氧化應(yīng)激等因素有關(guān)，糖尿病腎病常表現(xiàn)為腎小球動(dòng)脈硬化、血管通透性異常導(dǎo)致蛋白尿，病情發(fā)展為腎功能性減退[6]。已有研究表明，紅花作為活血化瘀中藥在治療糖尿病方面取得明顯療效，SY可以改善老年糖尿病腎病合并急性心肌梗死患者血液流變學(xué)指標(biāo)與腎功能狀態(tài)[7]。本研究結(jié)果顯示，SY可以降低早期2型糖尿病腎病患者的血液黏度并改善腎功能狀態(tài)。中醫(yī)認(rèn)為糖尿病患者處于氣陰兩虛狀態(tài)，最終導(dǎo)致機(jī)體各臟腑損傷，其中肝、脾、腎受影響最大[8]。肝主藏血與疏泄，腎主藏精、封藏，肝腎陰虛使血運(yùn)不暢快導(dǎo)致瘀血產(chǎn)生，最終影響機(jī)體微循環(huán)[9]。瘀血形成是糖尿病腎病的病理基礎(chǔ)，腎臟中的血管具有疏散分布血液作用，還具有機(jī)體物質(zhì)交換與營(yíng)養(yǎng)代謝的功能。腎臟脈絡(luò)有分布面積廣、血流量大且血流較慢、血液雙向?qū)α髋c功能調(diào)節(jié)特點(diǎn)，易受瘀血影響，導(dǎo)致腎功能受損，增加機(jī)體的高凝狀態(tài)[10]。SY可以通過延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間使血栓形成時(shí)間延長(zhǎng)，同時(shí)羥基紅花黃色素A(HSYA)是血小板激活因子受體拮抗劑，HSYA具有抑制血小板黏附、5-羥色氨酸及血小板內(nèi)游離Ca2+濃度增加的作用[11]。HSYA可以降低纖維蛋白原水平，從而抑制血小板聚集、血栓形成，降低機(jī)體血液黏度、改善機(jī)體血液高凝狀態(tài)[12]。大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，HSYA還可以減輕大鼠心肌梗死面積[13]。臨床研究顯示，SY可以改善早期糖尿病腎病患者的腎功能[14]，本研究結(jié)果與以往研究結(jié)果基本一致，表明SY可以改善早期2型糖尿病腎病患者的腎功能與血液高凝狀態(tài)。

糖尿病腎病體內(nèi)高糖狀態(tài)易誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，氧化應(yīng)激可直接對(duì)胰島β細(xì)胞造成傷害并使胰島細(xì)胞凋亡，同時(shí)還可以經(jīng)多種途徑阻礙胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，最終使機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗[15]。本研究結(jié)果顯示，SY可以明顯降低早期2型糖尿病腎病患者過高的血糖水平以及胰島素抵抗，同時(shí)還可以增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力。腎臟對(duì)氧化損傷較為敏感，在正常的狀態(tài)下機(jī)體的氧化與抗氧化處于動(dòng)態(tài)平衡，機(jī)體中的活性氧增多就會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激，可對(duì)腎組織及細(xì)胞產(chǎn)生直接損傷。有學(xué)者推測(cè)紅花可以抑制P22phox、P47phox的表達(dá)以及抑制胞質(zhì)中P47phox與膜成分中P22phox的結(jié)合，從而抑制NADPH氧化酶的活性，降低腎臟的氧化應(yīng)激反應(yīng)，因此可增加對(duì)腎功能的保護(hù)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，SY可以改善肥胖小鼠的糖耐量異常及胰島素抵抗[16]。臨床研究顯示，HSYA可以降低急性缺血性中風(fēng)血瘀癥患者M(jìn)DA水平并增加SOD含量[17]，本研究與以往研究結(jié)果基本相似，表明SY可能是通過降低機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少對(duì)胰島細(xì)胞損傷及減弱對(duì)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的阻礙作用，從而改善早期2型糖尿病腎病患者的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，加快體內(nèi)血糖消耗，達(dá)到降低血糖的目的。

綜上所述，SY可以降低早期2型糖尿病腎病患者的血糖水平，降低血液黏度來改善機(jī)體血液高凝狀態(tài)，緩解腎功能損傷；SY還可以降低機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)、提高抗氧能力，改善早期2型糖尿病腎病患者胰島素抵抗。

利益沖突：無

作者貢獻(xiàn)聲明

劉晶晶、盧麗：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，資料搜集整理，論文撰寫，論文修改，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；胡鳳琪、袁海：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核