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    對川崎病患兒靜脈注射丙種球蛋白耐藥臨床預(yù)測模型建立的質(zhì)疑

    2019-08-23 10:57:48謝麗萍嚴(yán)衛(wèi)麗黃國英
    中國循證兒科雜志 2019年3期
    關(guān)鍵詞:敏感度冠脈耐藥

    謝麗萍 龔 娟 富 洋 何 嵐 儲(chǔ) 晨 嚴(yán)衛(wèi)麗 黃國英 劉 芳

    川崎病(KD)是一種病因不明的全身非特異性血管炎。目前已成為兒童獲得性心臟病的首要病因。IVIG聯(lián)合阿司匹林可降低冠狀動(dòng)脈(冠脈)瘤的發(fā)生率[1]。但有10%~20%的KD患兒對首劑IVIG不敏感,其發(fā)生冠脈病變的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[2-4],盡早識別這類患兒并予以積極治療十分重要。

    多年來,許多國家和地區(qū)的學(xué)者通過分析KD患兒的臨床資料,或建立了IVIG耐藥的臨床預(yù)測模型,但敏感度和特異度達(dá)不到臨床預(yù)期(≥80%)[5-9],或在不同人群的驗(yàn)證中預(yù)測效果不佳[10-15],或缺乏不同人群的驗(yàn)證[16-18]。基于此提出假設(shè),以臨床癥狀、體征實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)不能建立KD患兒IVIG耐藥特異度和敏感度均≥0.80的預(yù)測模型。

    1 方法

    1.1 研究設(shè)計(jì) 回顧性收集經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)首次診斷和治療的KD病例,全樣本人群按7∶3比例隨機(jī)分為建模組和驗(yàn)證組,通過單因素及多因素Logistic回歸分析建立IVIG耐藥預(yù)測模型,并行驗(yàn)證,將KD患兒按性別、年齡、發(fā)熱天數(shù)、KD類型等分層,在不同的分層中單獨(dú)建模和驗(yàn)證;基于全樣本人群驗(yàn)證已發(fā)表的IVIG耐藥預(yù)測模型,考察通過臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)是否有達(dá)到臨床預(yù)期的預(yù)測KD患兒IVIG耐藥模型。

    1.2 樣本量 采用NCSS PASS 11.0.8軟件計(jì)算最低樣本量。取α=0.05,power=0.9,敏感度和特異度均為0.75,IVIG耐藥率按8%計(jì)算(上海市2013至2017年IVIG耐藥率為8%),需IVIG耐藥組最低樣本量42例,IVIG敏感組最低樣本量483例。

    1.3 KD診斷標(biāo)準(zhǔn)及定義 依據(jù)2017年美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)發(fā)布的KD診斷標(biāo)準(zhǔn)[19]。冠脈病變:<5歲兒童冠脈內(nèi)徑≥3 mm,≥5歲兒童冠脈內(nèi)徑≥4 mm;或冠脈內(nèi)徑>鄰近節(jié)段1.5倍[20];或冠脈的z值>2.0[19,21]。

    1.4 IVIG耐藥標(biāo)準(zhǔn) 接受首劑IVIG治療后36 h仍有發(fā)熱或退熱后重新發(fā)熱,需要第2劑IVIG或其他挽救治療[19]。

    1.5 KD診治流程 我院KD住院患兒均集中在心內(nèi)科病房,由心血管專科醫(yī)生依據(jù)AHA發(fā)布的KD指南[19]進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療和評估。患兒診斷為KD后,予以標(biāo)準(zhǔn)治療(2 g·kg-1IVIG靜脈持續(xù)滴注12~24 h,并口服阿司匹林30~50 mg·kg-1·d-1,q 8 h)。通過體溫測量檢測IVIG是否耐藥,每日至少每6 h測1次腋溫。IVIG輸注結(jié)束后每3 d復(fù)查1次CRP及血常規(guī),直至CRP恢復(fù)正常。熱退≥3 d及CRP恢復(fù)至正常時(shí),阿司匹林減量至3~5 mg·kg-1·d-1,根據(jù)有無冠脈病變決定阿司匹林口服時(shí)間及是否加用其他抗栓藥物治療。IVIG耐藥患兒依據(jù)病情予第2劑IVIG、或激素、或英夫利昔、或以上二種藥物聯(lián)合治療。所有患兒在出院前(約病程2周)、出院后2周(約病程1個(gè)月)、出院后6周(約病程2個(gè)月)行超聲心動(dòng)圖檢查。

    1.6 納入標(biāo)準(zhǔn) ①從我院HIS系統(tǒng)中檢索2013年1月1日至2017年12月30日出院診斷中包括“川崎病”或“黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征”的患兒;②發(fā)病≤10 d(以發(fā)熱為起病)并接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患兒。

    1.7 排除標(biāo)準(zhǔn) ①KD冠脈后遺癥期病例(病程>1個(gè)月,入院僅為評估和治療冠脈后遺癥);②首劑IVIG劑量為1 g·kg-1,或劑量不規(guī)則,或未使用IVIG;③首劑IVIG應(yīng)用時(shí)發(fā)病>10 d;④未同時(shí)服用阿司匹林;⑤在外院已經(jīng)進(jìn)行KD治療,因各種原因轉(zhuǎn)入我院繼續(xù)治療;⑥發(fā)病前2周內(nèi)、發(fā)病后或應(yīng)用首劑IVIG同時(shí)給予激素或其他免疫抑制劑治療;⑦合并嚴(yán)重感染(如敗血癥、細(xì)菌性腦膜炎、細(xì)菌性肺炎、水痘、流感等)或有免疫缺陷性疾病(如HIV、腫瘤等);⑧既往有KD病史。

    1.8 臨床信息采集及定義 由一人逐份閱讀病歷并提?。孩傩詣e、發(fā)病年齡;②臨床癥狀和體征包括:發(fā)熱、雙眼結(jié)膜充血、多形性皮疹、口腔改變、四肢改變、頸部淋巴結(jié)腫大、肛周脫皮及卡疤紅腫;③應(yīng)用首劑IVIG時(shí)的發(fā)熱天數(shù)、是否IVIG耐藥;④實(shí)驗(yàn)室檢查包括:首次IVIG治療前的CRP、ESR、PLT、WBC、N%、Hb、血清白蛋白(ALB)、ALT、AST、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、Na+、血清總膽紅素(TB);IVIG應(yīng)用前多次行實(shí)驗(yàn)室檢查者,CRP、ESR、WBC、N%、ALT、AST、CK-MB和TB取最高值,PLT、Hb、ALB和Na+取最低值;⑤采集發(fā)病≤30 d的二維超聲心動(dòng)圖檢測結(jié)果,截取是否發(fā)生冠脈病變和相應(yīng)的冠脈測值(冠脈內(nèi)徑絕對值和z值),期間多次行心超者取z值最大的一次結(jié)果。

    1.9 分組 依據(jù)是否耐藥,分為IVIG耐藥組和敏感組;IVIG耐藥組和敏感組分別以7∶3的比例,由Microsoft Excel的隨機(jī)函數(shù)產(chǎn)生,隨機(jī)數(shù)由小到大排列,前70%的患兒入建模組,余30%患兒入驗(yàn)證組,IVIG耐藥和敏感組的建模亞組統(tǒng)稱為建模組,IVIG耐藥和敏感組的驗(yàn)證亞組統(tǒng)稱為驗(yàn)證組。

    1.10 分層 根據(jù)現(xiàn)有的不同KD預(yù)測模型中客觀的臨床表現(xiàn)和不完全KD表現(xiàn)[19],本文行性別、發(fā)病年齡、首劑IVIG使用時(shí)發(fā)熱天數(shù)和KD類型分層分析。此外,針對建模組IVIG耐藥多因素回歸分析中有意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)也納入分層分析。

    1.11 IVIG耐藥預(yù)測模型檢索 在PubMed、中國知網(wǎng)檢索已發(fā)表的KD患兒IVIG耐藥預(yù)測模型的相關(guān)文獻(xiàn),檢索日期:2000年1月1日至2019年7月8日。英文檢索式:(((kawasaki disease[Title] OR mucocutaneous lymph node syndrome[Title])) AND (resistance[Title/Abstract] OR nonresponse[Title/Abstract] OR refractory[Title/Abstract] OR unresponsiveness[Title/Abstract])) AND (prediction OR scoring OR sensitivity OR specificity OR screening);共檢索到167篇文獻(xiàn),通過閱讀標(biāo)題和摘要篩選出KD患兒IVIG耐藥預(yù)測相關(guān)文獻(xiàn)共14篇,排除預(yù)測二次耐藥1篇、預(yù)測對1 g·kg-1IVIG耐藥1篇、因包含體溫、心率等不確定性指標(biāo),排除3篇;9篇[5,16,17,22-27]報(bào)告了KD患兒IVIG耐藥預(yù)測模型。中文檢索式:(川崎病 or 黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征) and (耐藥 or 無反應(yīng) or 不敏感 or 抵抗 or 難治性) and (預(yù)測 or 評分 or 敏感度 or 特異度 or 篩選);共檢索到34篇文獻(xiàn),其中IVIG耐藥預(yù)測相關(guān)文獻(xiàn)3篇,排除使用IVIG治療后實(shí)驗(yàn)室檢查作為預(yù)測指標(biāo)1篇,余2篇[18, 28]為KD患兒IVIG耐藥預(yù)測模型。中英文共11篇預(yù)測模型文獻(xiàn)進(jìn)入本文評價(jià)分析。

    2 結(jié)果

    2.1 一般情況 符合本文納入標(biāo)準(zhǔn)的KD患兒1 953例,經(jīng)排除篩選后1 360例納入本文分析(圖1)。男875例(64.3%),女485例;年齡中位數(shù)1.8(0.9,3.2)歲;IVIG耐藥組和敏感組分別為171和1 189例;建模組和驗(yàn)證組分別為952和408例。

    2.2 建模組與驗(yàn)證組基線數(shù)據(jù) 表1顯示,建模組和驗(yàn)證組基線數(shù)據(jù)(一般信息、不完全KD比例、應(yīng)用首劑IVIG時(shí)的發(fā)熱天數(shù)、是否IVIG耐藥、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、冠脈病變率),差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    圖1 研究對象納入和排除流程圖

    2.3 建模組IVIG耐藥模型的建立 總結(jié)歸納11個(gè)已發(fā)表的KD預(yù)測模型[5,16-18,22-27]中的危險(xiǎn)因素行單因素分析,表2顯示,在IVIG耐藥組和敏感組中,男性、發(fā)病年齡、應(yīng)用首劑IVIG時(shí)發(fā)熱天數(shù)、多形性皮疹、頸淋巴結(jié)腫大和除CK-MB以外的11項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

    將單因素分析有意義的變量行多因素logistic回歸分析,表3顯示,男性、發(fā)病年齡、應(yīng)用首劑IVIG時(shí)發(fā)熱天數(shù)、N%、Hb、ALB和Na+是IVIG耐藥的危險(xiǎn)因素。其中,連續(xù)性變量根據(jù)ROC曲線確定的界值轉(zhuǎn)換為二分類變量,界值分別為發(fā)病年齡2歲、應(yīng)用首劑IVIG時(shí)發(fā)熱天數(shù)5 d、N% 0.75、Hb 110 g·L-1、ALB 34 g·L-1、Na+133 mmol·L-1。在建模組中該評分系統(tǒng)的AUC為0.818(95% CI:0.774~0.861),根據(jù)最大約登指數(shù)確定界值≥5分時(shí),敏感度為0.767,特異度為0.726(圖2A)。

    2.4 IVIG耐藥模型驗(yàn)證 在驗(yàn)證組中,該評分系統(tǒng)的AUC為0.777(95% CI:0.712~0.842),≥5分時(shí)敏感度為0.627,特異度為0.776(圖2B)。

    2.5 分層建立評分系統(tǒng) 基于建模組IVIG耐藥多因素回歸分析有意義的變量和 KD類型(完全性/不完全性KD)行分層,建立各自的評分系統(tǒng),各評分系統(tǒng)在建模組和驗(yàn)證組的敏感度和特異度見表4。建模組敏感度0.417~0.875,特異度0.541~0.903;驗(yàn)證組敏感度0.290~0.850,特異度0.401~0.940,無敏感度和特異度均≥0.80。

    圖2 建模組和驗(yàn)證組IVIG耐藥預(yù)測模型ROC曲線

    表2 建模組IVIG耐藥單因素分析[n(%)]

    表3 建模組IVIG耐藥多因素回歸分析

    表4 不同分層內(nèi)IVIG耐藥評分系統(tǒng)預(yù)測效果評價(jià)

    2.6 11種評分系統(tǒng)IVIG耐藥預(yù)測模型的驗(yàn)證 基于我院全樣本人群驗(yàn)證11個(gè)已報(bào)道的IVIG耐藥預(yù)測評分,敏感度0.272~0.799,特異度0.412~0.926,無敏感度和特異度均≥0.80的預(yù)測模型,而且與建模時(shí)相差很大(表5)。

    表5 11個(gè)評分系統(tǒng)的內(nèi)容及在我院研究對象中的驗(yàn)證結(jié)果

    注 1)來自于不同研究的預(yù)測界值

    3 討論

    多項(xiàng)研究顯示IVIG耐藥的KD患兒發(fā)生冠脈病變的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[2-4]。日本一項(xiàng)隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)證實(shí)IVIG耐藥高風(fēng)險(xiǎn)人群在初始治療中聯(lián)合應(yīng)用小劑量激素和IVIG,其冠脈病變率可由23%降至3%[29]。因此,如何篩選出IVIG耐藥高風(fēng)險(xiǎn)患兒并給予更積極的治療一直是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。目前,基于臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查建立的IVIG耐藥預(yù)測評分相關(guān)研究較多,但均未達(dá)到建模和驗(yàn)證時(shí)敏感度和特異度均≥0.80的臨床預(yù)期。

    我院住院KD患兒的治療集中于心內(nèi)科病房,采用一致的、規(guī)范的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案[19]。本文的研究對象從2013至2017年我院出院診斷為KD的連續(xù)病例中嚴(yán)格篩選,納入的研究對象均為在首次診斷和治療的、發(fā)病10 d內(nèi)接受2 g·kg-1IVIG及阿司匹林治療的KD患兒,同質(zhì)性較好。本研究基于我院952例建模組KD患兒資料建立了新的預(yù)測評分系統(tǒng),包括7個(gè)預(yù)測指標(biāo):男性(1分),發(fā)病年齡≥2歲(1分),應(yīng)用首劑IVIG時(shí)發(fā)熱天數(shù)≤5 d(2分),N%≥0.75(1分),Hb≤110 g·L-1(1分),ALB≤34g·L-1(2分),Na+≤133 mmol·L-1(2分)。當(dāng)總分≥5分時(shí),敏感度為0.767,特異度為0.726。但在我院另外408例驗(yàn)證組KD患兒的驗(yàn)證中,敏感度僅為0.627,特異度為0.776。本研究分層建立的16個(gè)預(yù)測模型的預(yù)測效果同樣達(dá)不到臨床期望效果。僅男性、發(fā)病年齡≥2歲、完全性KD、不完全KD、N%<0.75、Hb≤110 g·L-1和Hb>110 g·L-1分層預(yù)測模型在建立組中敏感度和特異度均≥0.70,但驗(yàn)證組中敏感度0.500~0.659,特異度0.692~0.832。無敏感度和特異度均≥0.80的預(yù)測模型。

    本研究對11個(gè)已發(fā)表的預(yù)測評分進(jìn)行評價(jià),包括日本地區(qū)5個(gè)和中國地區(qū)6個(gè)(北京2個(gè),重慶2個(gè),蘇州1個(gè)及臺灣1個(gè))。基于日本人群數(shù)據(jù)建立的Kobayashi、Egami及Sano評分是日本應(yīng)用較多的評分體系[25-27],日本人群中敏感度0.77~0.86,特異度0.68~0.86。然而,這3個(gè)評分在韓國人群、北美人群、德國人群中敏感度僅0.23~0.42,特異度0.74~0.92[10, 13, 14]。在中國北京、重慶、蘇州和臺灣地區(qū)人群中敏感度0.207~0.620,特異度0.710~0.957[16-18, 24]。與此類似,本研究顯示這3個(gè)評分及后來建立的2個(gè)日本預(yù)測評分在上海地區(qū)人群中敏感度為0.272~0.509,特異度0.829~0.926,均與臨床預(yù)期相差甚遠(yuǎn)。

    基于中國臺灣、蘇州、重慶和北京地區(qū)人群建立的IVIG耐藥預(yù)測評分中,僅臺灣地區(qū)的預(yù)測評分敏感度和特異度均≥0.80,但其病例數(shù)僅有203例(22例耐藥),且其自身用67例病人驗(yàn)證時(shí)敏感度亦降至0.71;其余評分無敏感度和特異度均≥0.80[5, 16-18, 24, 28]。目前,國內(nèi)建立的預(yù)測評分僅有少量不同地區(qū)的人群驗(yàn)證。肖蘭等[28]研究顯示在重慶地區(qū)人群中,臺灣[17]和蘇州[16]地區(qū)的預(yù)測評分敏感度0.753~0.827,特異度0.183~0.286,而北京地區(qū)[24]的預(yù)測評分敏感度0.519,特異度0.660。本研究顯示國內(nèi)6個(gè)預(yù)測評分在上海地區(qū)人群中敏感度0.509~0.709,特異度0.441~0.789,無敏感度和特異度均≥0.80的預(yù)測評分。

    在本研究及國內(nèi)外其他研究中建立的IVIG耐藥預(yù)測評分的人群驗(yàn)證中,無任何預(yù)測評分的敏感度和特異度均≥0.80?,F(xiàn)有研究顯示,基于KD患兒臨床資料建立的IVIG耐藥評分系統(tǒng),在不同種族人群之間、同一種族不同地區(qū)的人群之間、甚至在同一醫(yī)院診治的不同人群中都無法適用。由此推論,基于現(xiàn)有的臨床表現(xiàn)和基本實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),難以建立臨床適用的KD患兒IVIG耐藥預(yù)測模型??赡茉蛉缦拢?/p>

    第一,KD表現(xiàn)的是一組臨床綜合征,其病因和發(fā)病機(jī)制均不清楚,且大劑量IVIG治療KD的作用機(jī)制亦不清楚,因此尚無特異性實(shí)驗(yàn)室檢查可以診斷KD和預(yù)測IVIG耐藥。對本研究多因素回歸分析中的4項(xiàng)預(yù)測指標(biāo)(N%、Hb、ALB、Na+)進(jìn)行IVIG耐藥的ROC曲線分析,各指標(biāo)預(yù)測IVIG耐藥的AUC為0.614~0.738,根據(jù)最大約登指數(shù)確定相應(yīng)界值,敏感度0.544~0.651,特異度0.543~0.751,預(yù)測價(jià)值有限。因此,單憑現(xiàn)有的非特異性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和臨床表現(xiàn)可能很難得到達(dá)到臨床預(yù)期的預(yù)測模型。

    第二,IVIG不同的生產(chǎn)工藝可能也與IVIG耐藥有關(guān)。Tsai等[30]分析臺灣地區(qū)使用了3種不同工藝的IVIG的KD患兒,發(fā)現(xiàn)β-丙內(nèi)酯酶法和酶解法生產(chǎn)的IVIG比酸化法生產(chǎn)的IVIG更容易導(dǎo)致IVIG耐藥(13%vs11%vs1%,P=0.001)。Lin等[31]研究3 830例臺灣KD患兒,同樣發(fā)現(xiàn)應(yīng)用β-丙內(nèi)酯酶法生產(chǎn)的IVIG的KD患兒有著更高的耐藥率(相對危險(xiǎn)度為1.45,95% CI:1.08~1.94)。這些研究提示IVIG生產(chǎn)工藝可能與IVIG耐藥有關(guān)。本研究中KD患兒所用的IVIG均為中國生產(chǎn)且制備工藝均為酸化法(pH 4.0),但涉及5個(gè)生產(chǎn)廠家。盡管工藝相同,仍然無法排除不同生產(chǎn)廠家對其療效的影響。

    第三,遺傳因素可能也是影響IVIG耐藥的重要原因之一。Kuo等[32]在臺灣人群中發(fā)現(xiàn)Fc受體家族基因中的FCGR2A基因的甲基化水平與IVIG耐藥相關(guān)。FCGR2A基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島甲基化水平顯著降低的KD患兒,其編碼的激活性受體FcγR IIA顯著增加,與更多IgG的Fc段結(jié)合,進(jìn)而激活異常的免疫反應(yīng)導(dǎo)致IVIG耐藥的發(fā)生。Shrestha等[33]在白種人群中發(fā)現(xiàn)FCGR3B基因的多態(tài)性與IVIG耐藥相關(guān)。該基因的兩個(gè)SNP位點(diǎn)rs403016和rs447536的多態(tài)性導(dǎo)致編碼產(chǎn)生兩種不同的Fc受體NA1和NA2。攜帶NA1等位基因的KD患兒,其編碼的NA1受體對IgG親和力更高,更容易結(jié)合IgG而引發(fā)異常免疫反應(yīng),增加IVIG耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。這些研究提示表觀遺傳和基因多態(tài)性可能影響著個(gè)體IVIG耐藥的發(fā)生。因此,需對KD 中IVIG耐藥和敏感患兒進(jìn)行更多大樣本的遺傳方面研究,探討遺傳因素本身或遺傳因素結(jié)合臨床指標(biāo)對IVIG耐藥的預(yù)測作用。

    本研究局限性。近年研究新發(fā)現(xiàn)的可能與IVIG耐藥相關(guān)的免疫學(xué)指標(biāo),如IL-1和6、腫瘤壞死因子-α、血管細(xì)胞黏附分子、降鈣素原、N末端B型利尿鈉肽等[34-36],以及部分凝血指標(biāo)如D-二聚體[37],未納入本研究預(yù)測變量的分析中。但這些免疫學(xué)指標(biāo)亦為非特異性。

    綜上所述,基于KD患兒現(xiàn)有的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查的資料,無法建立達(dá)到臨床適預(yù)期的IVIG耐藥預(yù)測評分系統(tǒng)。鑒于KD發(fā)病及IVIG耐藥均有很強(qiáng)的遺傳傾向,探索與IVIG耐藥有關(guān)的遺傳因素并建立適用于臨床早期應(yīng)用的快速檢測方法是以后研究的重點(diǎn)。

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