曲普瑞林治療女童特發(fā)性中樞性性早熟的療效 及對性激素水平、PCOS發(fā)生率的影響

戴 藝，梁珍花

（廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院兒內科，廣西 南寧 530021）

女童特發(fā)性中樞性性早熟指的是由于下丘腦-垂體-性腺軸功能提前啟動而導致女孩8歲以前發(fā)生內外生殖器迅速發(fā)育的內分泌疾病，患者出現(xiàn)第二性征，造成了兒童心理或者社會行為異常[1]。曲普瑞林為合成的促性腺激素釋放激素的類似物，可以抑制人體內GnRH分泌減少，降低了體內垂體促性腺集素的釋放，造成了性腺發(fā)育的延遲，但是該藥物在特發(fā)性中樞性性早熟患者中治療效果說法不一[2]。本研究觀察了曲普瑞林治療女童特發(fā)性中樞性性早熟治療效果，以期為臨床提供指導和依據(jù)，現(xiàn)匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院治療的110例特發(fā)性中樞性性早熟女童隨機分組，每組均為55例。納入標準：患兒經(jīng)臨床診斷均符合《性早熟診療指南（試行）》特發(fā)性中樞性性早熟診斷標準，患兒家屬自愿參與并簽署知情同意書，經(jīng)院倫理委員會批準。排除標準：假性性早熟、性腺腫瘤、先天性甲減、中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質性病變等。兩組患兒以上條件均無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

對照組：給予患兒常規(guī)治療，口服鈣劑，指導患兒選擇合適的運動方式進行體育鍛煉。

試驗組：在對照組基礎上聯(lián)合應用曲普瑞林(益普生法國生物技術公司生產(chǎn)，藥品批號：160811)治療，藥物初次使用劑量為80～100 μg/kg，每個4周注射曲普瑞林1次，肌注最大量為3.75 mg，必要時可以進行強化治療。

表1 兩組患者一般資料差異（

表1 兩組患者一般資料差異（

組別 n 年齡（歲） 體重（kg）試驗組 55 6.31 1.18 22.74 3.01對照組 55 6.72 1.25 22.39 2.56 x2/t 4.029 2.081 P 0.237 0.176

1.3 觀察指標

應用免疫化學發(fā)光法測定血清性激素水平，包括：FSH、LH、E2水平。在B超檢測條件下測定患者子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑。PCOS診斷標準：稀發(fā)排卵或無排卵，高雄激素臨床表現(xiàn)和高雄激素血癥，卵巢多囊改變。胰島素抵抗指數(shù)（HOMA）=（FINS FBG）/22.5。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 兩組血清性激素水平差異

治療前兩組患兒血清性激素水平比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后試驗組患兒FSH、LH、E2較對照組明顯改善（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血清性激素水平對比

表2 兩組血清性激素水平對比

組別 n FSH（mIU/mL） LH（mIU/mL） E2（pg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗組 55 3.76 1.92 1.62 1.01 1.25 0.64 0.60 0.12 18.93 4.92 9.89 3.02對照組 55 3.71 1.63 3.53 1.27 1.29 0.59 1.01 0.37 18.79 5.05 14.51 4.17 t 1.827 images/BZ_138_998_3157_999_3160.png0.953 0.745 0.536 2.197 2.008 P 0.268 0.005 0.135 0.008 0.358 0.002

2.2 兩組子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑差異

治療前兩組患兒觀察指標比較無明顯差異（P＞0.05）。治療后試驗組子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑對比（

表3 兩組子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑對比（

組別 n 子宮容積（mL） 卵巢容積（mL） 卵泡直徑（mm）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗組 55 4.41 0.64 3.09 0.41 1.98 0.23 1.41 0.16 9.74 1.26 4.16 0.95對照組 55 4.37 0.51 3.72 0.36 1.96 0.26 1.72 0.20 9.83 1.17 5.92 1.24 t 1.324 1.157 1.486 1.052 2.316 1.995 P 0.285 0.005 0.135 0.015 0.215 0.009

2.3 兩組PCOS發(fā)生率、高睪酮血癥發(fā)生率和胰島素抵抗指數(shù)差異

試驗組患兒PCOS發(fā)生率、高睪酮血癥發(fā)生率、胰島素抵抗指數(shù)同對照組比較無明顯差異（P＞0.05），見表4。

表4 兩組PCOS發(fā)生率、高睪酮血癥發(fā)生率和胰島素抵抗指數(shù)對比

3 討 論

特發(fā)性中樞性性早熟屬于臨床相對常見的疾病，發(fā)病率約為1/5000-1/10000，女孩約為男孩的5-10倍，本病對于患兒機體產(chǎn)生的影響主要是造成女性初潮過早，骨骼發(fā)育過快，導致了身高發(fā)育受到影響；此外第二性征過早出現(xiàn)會給女孩心理上帶來壓力，影響了女孩心理上出現(xiàn)異常[3-4]。研究顯示青春期作為女性重要的特殊時期，由于下丘腦-垂體-性腺軸發(fā)生變化，體內促性腺激素釋放增加，進一步造成了腺垂體促性腺激素卵泡雌激素與黃體生成素分泌增多，體內形成了惡性循環(huán)，對女性心理、生理以及社會行為產(chǎn)生影響[5]。有學者指出性早熟女童在自我報告犯罪、藥物濫用以及早期性行為方面均存在突出問題，而且可能會延續(xù)到成年早期，部分女童還可能出現(xiàn)品行障礙，在成年后可能有多個性伴侶。本病是由于HPGA功能提前啟動所致，性發(fā)育的順序與正常兒童基本一致，治療目的是控制或減緩性腺、第二性征發(fā)育，延遲性成熟過程；抑制性激素引起的骨成熟，防止骨骺早閉而致成人期矮身材；同步進行適當?shù)男睦砗托袨橹笇?，從而達到保證兒童理想生長發(fā)育的目的。

從基因學角度研究發(fā)現(xiàn)，由于受到卡爾曼綜合征基因1和纖維母細胞生長因子受體1控制，人體會產(chǎn)生促性腺激素釋放激素的神經(jīng)元自嗅覺區(qū)向下丘腦移行，繼而建立促性腺激素釋放激素脈沖式的分泌與應答，在胎兒、新生兒和嬰幼兒早期青春期機制已經(jīng)啟動，正常狀態(tài)下青春期發(fā)育機制則會處在靜止狀態(tài)直至青春期發(fā)育，一旦人體機能出現(xiàn)異常影響了基因調控就會出現(xiàn)表達異常。曲普瑞林是目前臨床治療女童特發(fā)性性早熟最為主要的藥物，該藥物經(jīng)過人工合成，用右旋色氨酸代替了甘氨酸，可以下丘腦類似物抑制人體分泌Gn RH，降低了體內垂體促性腺激素濃度，減緩了性腺發(fā)育過快的進程。研究顯示神經(jīng)系統(tǒng)屬于高級中樞，多種神經(jīng)元參與神經(jīng)遞質釋放，通過不同連接方式調控體內GnRH的合成和釋放；而性腺激素與垂體激素會對體內激素調節(jié)進行反饋控制，多種激素作用在下丘腦后影響了體內GnRH分泌，一旦產(chǎn)生濃度的改變就會對下丘腦產(chǎn)生調節(jié)作用，最終形成了下丘腦-垂體-性腺軸的調控機制。曲普瑞林應用后初始階段刺激垂體分泌LH和FSH，隨著長期的刺激反應后會造成反饋性釋放減少，類固醇激素水平逐漸下降直至去勢水平。

本研究顯示，治療后試驗組患兒FSH、LH、E2較對照組明顯改善，說明聯(lián)合曲普瑞林應用在女童特發(fā)性中樞性性早熟患兒中可以改善體內激素分泌情況。治療后試驗組子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑明顯優(yōu)于對照組，說明聯(lián)合曲普瑞林應用在女童特發(fā)性中樞性性早熟患兒中可以縮小子宮容積和卵巢容積，減小卵泡直徑。試驗組患兒PCOS發(fā)生率、高睪酮血癥發(fā)生率、胰島素抵抗指數(shù)同對照組比較無明顯差異，說明應用曲普瑞林在女童特發(fā)性中樞性性早熟患兒治療中不會增加并發(fā)癥發(fā)生。本研究的創(chuàng)新點將未治療的ICPP女童也作為觀察對象，同時延長隨訪時間，探討曲普瑞林治療不同組別或非曲普瑞林治療組與正常對照組的PCOS、胰島素抵抗指數(shù)、高睪酮血癥的發(fā)生情況，為女童ICPP的治療及遠期預后的改善提供臨床依據(jù)；但是本研究納入患者數(shù)量有限，在治療和分析方面存在一定的偏倚，還有待于進一步擴大樣本量進行深入分析。

綜上所述，針對女童特發(fā)性中樞性性早熟患兒應用曲普瑞林治療可改善血清性激素水平，延緩性腺成熟，不增加多囊卵巢綜合征、高睪酮血癥及胰島素抵抗風險發(fā)生風險，安全性高，值得推廣應用。