基于灰度共生矩陣鑒別小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌

徐 圓，尚松安，曹正業(yè)，沈 力，王 猛，葉 靖，吳晶濤

（江蘇蘇北人民醫(yī)院 揚(yáng)州大學(xué)附屬蘇北醫(yī)院影像科，江蘇 揚(yáng)州 225001）

原發(fā)性肺癌是呼吸系統(tǒng)常見惡性腫瘤，隨著工業(yè)化發(fā)展及空氣污染加重，其發(fā)病率不斷上升。據(jù)WHO不完全統(tǒng)計(jì)，每年死于肺癌的患者多達(dá)110多萬(wàn)。臨床上根據(jù)癌細(xì)胞病理形態(tài)將其分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）兩大類。SCLC是一類具有高度侵襲性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，惡性程度較高，對(duì)放化療敏感，其治療方案及生存預(yù)后不同于NSCLC。目前，臨床主要依靠病理診斷進(jìn)行鑒別。近年來(lái)，紋理分析技術(shù)已成為醫(yī)學(xué)影像組學(xué)的研究熱點(diǎn)，該技術(shù)可對(duì)圖像進(jìn)行定量分析。其中，灰度共生矩陣是紋理分析經(jīng)典二階統(tǒng)計(jì)法。呂昌生等[1]利用共生矩陣進(jìn)行肺腺癌EGFR突變與CT紋理的相關(guān)性研究。遲淑萍等[2]利用共生矩陣進(jìn)行肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別。本研究旨在探究灰度共生矩陣（GLCM）鑒別SCLC與NSCLC的可行性，為臨床鑒別診斷帶來(lái)新的切入點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析本院2017年8月—2018年4月經(jīng)手術(shù)治療、纖支鏡或穿刺活檢并行病理證實(shí)的肺癌患者100例，男 41例，女59例；年齡22～87歲，平均（60±15）歲。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前1～2周行肺部增強(qiáng)CT檢查；②瘤體長(zhǎng)徑大于5 mm；③CT圖像質(zhì)量良好，偽影干擾較??；④完整的病理檢查結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病灶空洞范圍過(guò)大，超過(guò)病灶最大截面30%；②與鄰近組織分界欠清，如肺不張組織、肺門支氣管血管影等。為了減少容積效應(yīng)的影響，盡量多的勾畫感興趣區(qū)（ROI）提取特征參數(shù)，本研究選取的病灶長(zhǎng)徑均大于5 mm。

1.2 CT檢查方法

本研究所有患者均行常規(guī)肺部CT增強(qiáng)掃描，掃描儀采用美國(guó)GE公司64排螺旋CT（LightSpeed VCT CT99）。掃描前經(jīng)肘靜脈注射碘海醇對(duì)比劑，以3.2 mL/s進(jìn)行注射?；颊卟扇⊙雠P位，雙手抱頭，掃描前行吸氣訓(xùn)練。掃描儀自肺尖至肺底行全肺掃描。掃描層厚及間距5 mm，矩陣512×512 mm，螺距1.1 mm。薄層重建層厚及層間距采用1.25 mm。

1.3 圖像導(dǎo)出

由于增強(qiáng)CT薄層圖像顯像最清晰，蘊(yùn)含紋理信息量最豐富，體現(xiàn)腫瘤異質(zhì)性效果較好，因此本研究采用肺部增強(qiáng)CT薄層圖像進(jìn)行紋理分析。將患者肺部CT增強(qiáng)圖像從PACS系統(tǒng)以.BMP格式導(dǎo)出，存儲(chǔ)至移動(dòng)硬盤，導(dǎo)出時(shí)分別調(diào)整窗寬窗位至1 465、-498，使所有圖像窗寬、窗位保持一致，病灶于肺窗顯示清楚，便于ROI的勾畫。

1.4 ROI選擇及灰度共生矩陣紋理分析

采用Mazda紋理分析軟件沿腫瘤薄層CT增強(qiáng)圖像最大層面的瘤體邊緣內(nèi)側(cè)1～2 mm處手動(dòng)勾畫ROI。所有病灶ROI的勾畫采用雙盲法，由一位具有10年以上呼吸系統(tǒng)腫瘤影像診斷經(jīng)驗(yàn)的高年資醫(yī)師及一位研究生獨(dú)立完成，出現(xiàn)分歧時(shí)進(jìn)行協(xié)商解決。

1.5 GLCM特征參數(shù)的選擇

由于Mazda軟件共生矩陣參數(shù)的分布有4個(gè)坐標(biāo)方向，每個(gè)坐標(biāo)方向有6個(gè)限定距離，為了便于研究，本研究采用了S（0，1）坐標(biāo)上的對(duì)比度、相關(guān)度、差方差、逆差矩及熵等五個(gè)具有特征性的紋理參數(shù)。 ①對(duì)比度（Contrast）；②相關(guān)度（Correlate）；③差方差（Difference Variance）；④逆差矩（Inverse Difference Moment）；⑤熵（Entropy）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

采用Mazda軟件勾畫肺癌ROI及GLCM參數(shù)生成示意圖見圖1所示。

圖1 a～1c 圖1a：男，42歲，SCLC。圖1b：男，56歲，肺鱗癌。圖1c：女，48歲，肺腺癌。采用Mazda軟件勾畫病灶紅色ROI及灰度共生矩陣參數(shù)生成圖。Figure 1a～1c. Male,42 years old,diagnosed as SCLC(Figure 1a).Male,56 years old,diagnosed as lung squamous carcinoma(Figure 1b).Female,48 years old,diagnosed as lung adenocarcinoma(Figure 1c).Region of interest(ROI)was chosen at axial CT images with maximum enhancement of lesion and gray level co-occurrence matrix analysis were performed using Mazda software.

影像學(xué)特征：本組100例原發(fā)性肺癌患者中，SCLC 40例，鱗癌30例，腺癌30例。中央型39例，周圍型61例。分葉狀22例，小結(jié)節(jié)狀19例，腫塊狀30例，不規(guī)則片狀29例。其中SCLC男性19例，女性 21 例；年齡 22～87 歲，平均年齡（59±16）。鱗癌男18 例，女 12 例，年齡 29～77 歲，平均（51±12）歲。腺癌男 14 例，女 16 例；年齡 34～79 歲，平均（62±13）歲。

SCLC和非NSCLC（鱗癌、腺癌）的GLCM紋理參數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表1。對(duì)比度、相關(guān)度、逆差矩、差方差P值均＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而熵不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。進(jìn)一步兩兩比較，SCLC的對(duì)比度及差方差大于鱗癌，相關(guān)性及逆差矩小于鱗癌。腺癌相關(guān)性大于SCLC。鱗癌的差方差大于腺癌，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P值均＜0.05。

表1 小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（鱗癌、腺癌）的灰度共生矩陣紋理參數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果

診斷效能：ROC曲線見圖2所示。SCLC與NSCLC的相關(guān)度、逆差矩、相關(guān)度與逆差矩的聯(lián)合預(yù)測(cè)因子三個(gè)參數(shù)曲線下面積分別為0.712、0.639、0.758， 最佳閾值分別為 0.362、0.249、42372.260，對(duì)應(yīng) 的 敏 感 度 、 特 異 度 分 別 為 75.0、61.7，52.5、78.3，72.5、78.3，具有一定的診斷效能，其中聯(lián)合預(yù)測(cè)因子的診斷效能最佳。

圖2 a～2c SCLC與NSCLC相關(guān)度、逆差矩及其聯(lián)合預(yù)測(cè)因子的ROC曲線圖。Figure 2a～2c.ROC curve of correlate,inverse difference moment and combined predictive factor for SCLC and NSCLC.

3 討論

原發(fā)性肺癌是呼吸外科常見的惡性腫瘤，發(fā)病率及致死率已位居國(guó)內(nèi)惡性腫瘤首位。其中，以NSCLC中的鱗癌與腺癌最為常見，SCLC次之[3]。SCLC是具有高度侵襲性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，對(duì)放化療敏感，臨床治療以放化療為基礎(chǔ)[4-5]。NSCLC治療取決于TNM分期，Ⅰa～Ⅲa期以手術(shù)治療為主。兩類腫瘤的惡性程度、治療方案及生存預(yù)后不盡相同，因此不同類型肺癌的早期診斷至關(guān)重要[6]。目前，臨床上肺癌的診斷主要依靠常規(guī)CT肺部掃描。周潔等[7]進(jìn)行周圍型肺癌CT表現(xiàn)與病理亞型的相關(guān)性研究。該方法依賴診斷醫(yī)師的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，缺乏定量參數(shù)的支持，具有一定的主觀性。庫(kù)雷志等[8]利用DCE-MRI（dynamic contrast-enhanced-MRI）技術(shù)定量鑒別肺癌不同病理分型，顯示出較高的診斷效能。然而，DCE-MRI檢查對(duì)磁場(chǎng)要求較高，藥動(dòng)力模型復(fù)雜，病人檢查成本過(guò)高[9]。本研究基于肺部增強(qiáng)CT圖像，探究共生矩陣紋理分析技術(shù)對(duì)SCLC與SCLC的診斷價(jià)值。

近年來(lái)，紋理分析技術(shù)越來(lái)越多地應(yīng)用到醫(yī)學(xué)影像組學(xué)研究中。該技術(shù)可提取人眼無(wú)法識(shí)別的紋理信息，對(duì)像素灰度分布情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，間接反映病灶異質(zhì)性，達(dá)到疾病診斷、分級(jí)、基因表達(dá)評(píng)估及預(yù)后定量分析[10-15]的目的。灰度共生矩陣是紋理分析的二階分析法，反映像素對(duì)的聯(lián)合概率分布情況及其位置分布特征[16]。本研究提取灰度共生矩陣中5個(gè)具有代表性的紋理參數(shù)，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，對(duì)比度、相關(guān)度、逆差矩、差方差在SCLC、鱗癌、腺癌三者間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而熵不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

對(duì)比度反映矩陣像素值的分布情況及像素的局部變化程度，該值越大，表明圖像紋理反差越大，顯像越清楚。相關(guān)性反映圖像灰度級(jí)在特定方向上的相似程度，該值越大，局部相似程度越高。逆差矩反映紋理的規(guī)則程度，其值越大，表明圖像紋理越規(guī)律。差方差反映紋理周期，其值越大，圖像紋理越密集。熵反映紋理的復(fù)雜程度，該值越大，表明紋理越復(fù)雜[17]。經(jīng)過(guò)兩兩比較發(fā)現(xiàn)，SCLC的對(duì)比度及差方差大于鱗癌，相關(guān)性及逆差矩小于鱗癌，可能與兩者病理組成差異有關(guān)。SCLC惡性程度較高，鏡下細(xì)胞密集，繁殖旺盛，容易侵犯鄰近組織與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[18]。而鱗癌惡性程度較低，鏡下常見癌巢、角化珠，復(fù)雜程度不及SCLC。導(dǎo)致SCLC像素局部變化程度較大，相關(guān)性較小，反差較大，缺乏規(guī)律性，圖像紋理更加密集、復(fù)雜。同時(shí)，腺癌相關(guān)性大于SCLC。腺癌鏡下常見腺管樣或管腔樣結(jié)構(gòu)，惡性程度不及小細(xì)胞肺癌，因而圖像局部像素相似度較高，其相關(guān)性值大于SCLC。另外，鱗癌的差方差大于腺癌，可能與鱗癌的內(nèi)部結(jié)構(gòu)較為致密導(dǎo)致圖像紋理密集程度較高有關(guān)[19]。繪制ROC曲線，SCLC與NSCLC的相關(guān)度、逆差矩、兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)因子曲線下面積分別為0.712、0.639、0.758， 最佳閾值分別為 0.362、0.249、42372.260，對(duì)應(yīng)的敏感度、特異度分別為75.0、61.7，52.5、78.3，72.5、78.3，均具有一定的診斷效能。其中聯(lián)合預(yù)測(cè)因子的診斷效能最佳，敏感度、特異度方面獲得了均衡。

本研究存在一定的局限性：①樣本量相對(duì)較少，并且NSCLC只收集了常見的鱗癌與腺癌，有一定的選擇偏倚，需補(bǔ)充更多的樣本；②雖然本研究結(jié)果證實(shí)GLCM鑒別SCLC和NSCLC具有一定的可行性，但其為回顧性分析，做為前瞻性研究與病理對(duì)照分析是后續(xù)實(shí)驗(yàn)的研究重點(diǎn)；③紋理特征參數(shù)的提取與分析缺乏標(biāo)準(zhǔn)化體系控制，需進(jìn)一步規(guī)范操作流程，實(shí)現(xiàn)參數(shù)的可重復(fù)性提取與測(cè)量。

綜上研究發(fā)現(xiàn)，基于常規(guī)CT掃描的GLCM能夠反映不同病理類型肺癌的病理組成差異，有助于定量診斷SCLC與NSCLC，對(duì)治療方案的選擇與制定具有一定的指導(dǎo)意義。

利益沖突：本研究過(guò)程和結(jié)果均未受到相關(guān)設(shè)備、材料和藥物企業(yè)的影響。