實(shí)時(shí)剪切波彈性成像聯(lián)合超聲評分在原發(fā)性干燥綜合征腮腺受損診斷中的價(jià)值

王嬌嬌，張 磊，劉升云，馬 笑，齊清華，董 剛

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052）

原發(fā)性干燥綜合征 （primary Sjogren’s syndrome，pSS） 是第二常見的慢性自身免疫性疾病，主要累及外分泌腺， 并以細(xì)胞和體液自身免疫反應(yīng)為特征， 主要臨床癥狀和體征是口干癥和干燥性角膜結(jié)膜炎[1]。 好發(fā)于中年女性，本病我國患病率為0.29%～0.77%[2]，該病起病隱匿，癥狀缺乏特異性，因而經(jīng)常出現(xiàn)漏診、誤診現(xiàn)象，嚴(yán)重時(shí)危及患者生命，早期診斷極為關(guān)鍵。目前公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)是2002 年歐美國際聯(lián)盟（AECG）診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，包括口腔及眼部癥狀、眼部體征、組織學(xué)檢查、自身抗體檢查及唾液腺受損， 目前常用評估唾液腺受損的方法包括唾液腺流率、 涎腺核素顯像、 唇腺活檢等， 這些檢查對于pSS 的診斷靈敏度及特異度較低， 且大多為有創(chuàng)性檢查，單獨(dú)使用評估唾液腺受累準(zhǔn)確性低[4]。 超聲作為一種重要的無創(chuàng)性影像工具，在SS 診斷和病情評估中發(fā)揮著越來越重要的作用。 本研究旨在對腮腺進(jìn)行超聲檢查及實(shí)時(shí)剪切波彈性成像（RT-SWE）評估腮腺的回聲及硬度情況， 觀察并比較pSS 與非pSS 患者腮腺回聲均勻程度及腮腺硬度的差異，探討腮腺超聲半定量評分方法聯(lián)合RT-SWE 診斷pSS的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇 2017 年 1 月 1 日—2018 年 9 月 1 日鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診或住院的有口干、眼干癥狀疑診干燥綜合征患者140 例入組，所有患者均為女性， 均無自身免疫性疾病病史。 根據(jù)2002 年國際診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，將患者分為 pSS 組 76 例，年齡 23～78 歲，平均（49.8±12.2）歲，非 pSS 組 64例，年齡 25～71 歲，平均（49.2±11.8）歲。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①任意一側(cè)腮腺腫瘤病史或手術(shù)史； ②腮腺急性或慢性炎癥；③涎石癥病史；④頭頸部放療史；⑤活動(dòng)性丙型肝炎病毒感染（由PCR 確認(rèn)）；⑥艾滋病；⑦結(jié)節(jié)?。虎嗟矸蹣幼冃?；⑨移植物抗宿主?。虎釯gG4相關(guān)性疾病；⑾抗乙酰膽堿藥的應(yīng)用。所有受檢者在檢測前均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

采用 Supersonic Imagine Aix-Plorer 型 Shear Wave TM 診斷儀，SL15-4 線陣探頭，頻率 4～15 MHz，配備在線RT-SWE 軟件，自帶Thyroid 條件。檢查時(shí)囑患者仰臥，充分暴露頸部，臉偏向?qū)?cè)，平靜呼吸，獲得腮腺長軸和短軸切面觀察內(nèi)部圖像。 之后于長軸切面時(shí)轉(zhuǎn)換為SWE 模式，探頭輕放且垂直于皮膚表面，囑患者放松頸部肌肉、屏住呼吸，待SWE 取樣框（取樣框置于腺體中央，大小約為1 cm×1 cm）內(nèi)顏色完全充填并穩(wěn)定3 s 后定幀， 并進(jìn)行測量。 將Q-Box 置于取樣框的中心，避開明顯的血管，設(shè)置取樣直徑約為3 mm，分別測量兩側(cè)腮腺中部的楊氏模量值，測量5 次，取平均值。

1.3 主觀評分

由兩名有經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師分別對腮腺脫機(jī)圖像獨(dú)立分析，涎腺聲像圖表現(xiàn)評分標(biāo)準(zhǔn)[5-6]：0 分：正常腺體， 回聲均勻， 回聲強(qiáng)度與甲狀腺相當(dāng)或更高；1分： 回聲輕度不均勻， 小低回聲區(qū)， 無高回聲線；2分： 回聲中度不均勻， 彌漫分布的低回聲結(jié)節(jié)，直徑＜2 mm，伴少量高回聲線；3 分：明顯不均勻，多發(fā)低回聲增大融合，直徑2～6 mm，伴高回聲線；4 分：低回聲結(jié)節(jié)直徑＞6 mm，或腺體萎縮，多發(fā)高回聲帶呈網(wǎng)絡(luò)狀，可伴有末梢導(dǎo)管囊狀擴(kuò)張。雙側(cè)腺體評分為0～4 分，兩名醫(yī)師評分不一致時(shí)，由上級醫(yī)師會診獲得統(tǒng)一意見后做出最后評分。 兩側(cè)腮腺的評分分值范圍為0～4 分。 左右側(cè)腺體評分不一致時(shí)，以高分側(cè)評分為最終評分。

1.4 超聲評分聯(lián)合RT-SWE 診斷pSS 標(biāo)準(zhǔn)

超聲評分與RT-SWE 診斷pSS 不一致時(shí)，當(dāng)超聲評分低于診斷界值，楊氏模量值大于界值時(shí)，超聲評分+1；當(dāng)超聲評分高于診斷界值，楊氏模量值小于診斷界值時(shí)，超聲評分不變。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件， 計(jì)數(shù)資料年齡比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)； 楊氏模量值計(jì)量資料服從正態(tài)分布且方差齊，計(jì)量資料以表示，組間均數(shù)比較采用t 檢驗(yàn)，繪制超聲評分、RT-SWE 以及二者聯(lián)合診斷pSS 患者腮腺受損的ROC 曲線， 應(yīng)用MedCalc 軟件計(jì)算三種評估方法曲線下面積（AUC）的差異，以 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 pSS 組與非pSS 組在年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

pSS 組與非pSS 組在年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，t為 1.454，P 為 0.151＞0.05。

2.2 腮腺常規(guī)超聲表現(xiàn)及超聲評分比較

非pSS 組患者腮腺回聲均表現(xiàn)為中等回聲，分布均勻，其內(nèi)偶爾可見單個(gè)淋巴結(jié)回聲。而在pSS 組患者腮腺內(nèi)出現(xiàn)不同程度的回聲不均勻， 表現(xiàn)為腺體內(nèi)呈小片狀或融合片狀回聲減低區(qū)， 多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)呈蜂窩狀，多伴有條索狀高回聲（圖1～10）。

非 pSS 組中腮腺超聲 51 例（51/64，79.7%）表現(xiàn)為正常，評為 0 分；而 pSS 組 61 例（61/76，80.3%）腮腺超聲評分≥1 分。 雙側(cè)腮腺 pSS 組（n=76）超聲評分（2.34±0.152）分，非 pSS 組（n=64）超聲評分（0.35±0.131）分，t 值為 9.901，P 值＜0.001。 pSS 組腮腺評分高于非pSS 組，兩組間分值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 腮腺楊氏模量值比較

同組內(nèi)左、 右側(cè)腮腺楊氏模量值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 1；不同組間同側(cè)腮腺楊氏模量值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 2。

表1 同組內(nèi)左右兩側(cè)腮腺楊氏模量值比較（kPa）

表2 不同組間同側(cè)腮腺間楊氏模量值比較（kPa）

2.4 腮腺超聲評分值及楊氏模量值診斷pSS 的ROC 曲線

腮腺超聲評分診斷 pSS 的 ROC AUC 為 0.906（95%置信區(qū)間為 0.845，0.948），以 2 分為最佳截?cái)嘀翟\斷 pSS 靈敏性為 81.6%，特異性為 93.7%，準(zhǔn)確率為 81.8%。

RT-SWE 診斷 pSS 的 ROC AUC 為 0.876（95%置信區(qū)間為 0.809，0.925），以 9.9 kPa 為最佳截?cái)嘀翟\斷 pSS 靈敏性為 75.0%，特異性為 95.3%，準(zhǔn)確率為 77.3%，見圖 11。

2.5 腮腺超聲評分、RT-SWE 二者聯(lián)合對 pSS 的診斷效能

圖1～10 分值依次為0～4 的超聲二維聲像圖及相應(yīng)的RT-SWE 圖。LP：左側(cè)腮腺。 圖1：腺體大小正常，回聲均勻（0 分）。圖 2：超聲評分為 0 分，楊氏模量值為 7.6 kPa。圖 3：腺體大小正常，回聲輕度不均勻（1 分）。圖4：超聲評分為1 分，楊氏模量值為9.7 kPa。圖5：腺體大小正常，回聲中度不均勻，伴高回聲線（2 分）。圖6：超聲評分為2 分，楊氏模量值為13.1 kPa。圖7：腺體形態(tài)飽滿，回聲明顯不均，彌漫分布低回聲區(qū)，直徑2～6 mm（3 分）。圖8：超聲評分為3 分，楊氏模量值為15.9 kPa。圖9：腺體回聲飽滿，回聲極不均勻，彌漫分布低回聲區(qū)，直徑＞6 mm，伴末梢導(dǎo)管囊狀擴(kuò)張（4 分）。 圖 10：超聲評分為 4 分，楊氏模量值為 30.5 kPa。Figure 1～10. Ultrasonic two-dimensional sonogram with scores of 0～4 and corresponding RT-SWE map. LP: Left parotid gland. Figure 1: The parotid gland is in normal size with even echo (0 point). Figure 2: Sonographic score is 0 point, the Young’s modulus is 7.6 kPa. Figure 3: The parotid gland is in normal size with a mild uneven echo (1 point). Figure 4: Sonographic score is 1 point, the Young’s modulus is 9.7 kPa. Figure 5: The parotid gland is in normal size with moderate uneven echo, and the proofing hyperechogenic is visible (2 point). Figure 6: Sonographic score is 2 point, the Young’s modulus is 13.1 kPa. Figure 7: The parotid gland is enlarged with uneven echoes, diffuse distribution of small hypoechoic areas, 2～6 mm in diameter (3 point). Figure 8: Sonographic score is 3 point, the Young’s modulus is 15.9 kPa. Figure 9: The parotid gland is enlarged with very uneven echoes, diffuse distribution of small hypoechoic areas, diameter greater than 6mm, cystic dilatation of peripheral duct(4 point). Figure 10: Sonographic score is 4 point, the Young’s modulus is 30.5 kPa.

腮腺超聲評分聯(lián)合RT-SWE 診斷pSS 的ROC AUC 為 0.950 （95%置信區(qū)間為 0.899，0.979），pSS的敏感性、 特異性、 準(zhǔn)確率分別為 88.2%、90.6%、86.8%，見圖 11。

圖11 腮腺超聲評分、楊氏模量和聯(lián)合評估的ROC 曲線。Figure 11. The ROC curve of parotid ultrasonography, Young’s modulus and the combined.

超聲評分與RT-SWE 的AUC 比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：Z 值為 1.594，P 值為 0.111； 聯(lián)合評分診斷pSS 的AUC 明顯高于腮腺超聲評分及RT-SWE，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：聯(lián)合評分與超聲評分的AUC 比較：Z 值為 2.131，P 值為 0.033； 聯(lián)合評分與 RTSWE 的 AUC 比較：Z 值為 3.119，P 值為 0.001。

3 討論

干燥綜合征是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，因本病好發(fā)于中年女性，我國患者男女比為 1∶20～1∶9[2]，因而本研究中未納入男患者，均為女患者。干燥綜合征的診斷相當(dāng)復(fù)雜，其臨床表現(xiàn)不特異，目前該病的診斷仍以某些特征性臨床表現(xiàn)的綜合判斷為基礎(chǔ)，尚無公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。 眼干、口干這些主要臨床癥狀還可見于其他多種情況及疾病，如糖尿病、呼吸系統(tǒng)及腎臟疾病、病毒感染、佩戴隱形眼鏡、吸煙及用藥影響等。 pSS 因臨床表現(xiàn)非特異性以及尚無敏感性及特異性均高的輔助檢查，常被漏診誤診[5]。 目前已有多種影像學(xué)檢查方法用于診斷pSS， 但尚無單項(xiàng)檢查能達(dá)到滿意效果。 約有1/3 的pSS 患者伴有腮腺腫大、質(zhì)硬。因此評估干燥綜合征涎腺病變的方法一直是研究焦點(diǎn)， 超聲檢查以其安全無創(chuàng)、 簡便快捷、價(jià)格低廉優(yōu)勢而成為研究熱點(diǎn)[6]。 彈性成像作為一項(xiàng)迅猛發(fā)展的超聲檢查新技術(shù)， 已在多種器官組織中廣泛應(yīng)用， 其中包含淺表器官彌漫性病變的研究，例如甲狀腺彌漫性病變等[7-8]。

涎腺實(shí)質(zhì)二維聲像圖改變， 例如腮腺腺體回聲不均勻， 低回聲區(qū)等是超聲診斷pSS 腮腺病變的最主要依據(jù)，但在評價(jià)超聲圖像時(shí)，對于病理性改變評價(jià)不客觀是影響準(zhǔn)確性的一個(gè)因素， 既往研究提示涎腺超聲檢查存在多種評分系統(tǒng)[4，9]，并證實(shí)涎腺超聲檢查可作為pSS 診斷的有效手段， 可取代美國歐洲共識標(biāo)準(zhǔn)中的唾液分析和核素掃描，以及ACR 指南中的3 項(xiàng)中的任意一項(xiàng)（唇腺活檢、角膜染色、血清學(xué)檢查）[10-11]。 然而， 關(guān)于涎腺超聲檢查診斷pSS仍存在許多尚未解決的問題， 例如評分系統(tǒng)多為半定量，結(jié)果依賴于操作者的主觀性，如何客觀評估涎腺超聲特征， 評分系統(tǒng)的客觀性以及最佳界值尚未達(dá)成共識。

pSS 超聲特征性的表現(xiàn)為明顯的不均勻性、多個(gè)低回聲區(qū)，以及囊性變。根據(jù)這些特征制定的0～4評分系統(tǒng)[10]，pSS 組的超聲評分顯著高于非pSS 組。超聲評分為腮腺回聲的均勻程度提供了半定量指標(biāo)，作為一種非侵入性方法，對pSS 的診斷具有較高的敏感性和特異性[11]。 許多非免疫的因素如細(xì)菌或病毒感染、膿腫以及腫瘤，也會引起涎腺薄壁組織的不均勻性和低回聲區(qū)， 但是這些結(jié)構(gòu)的變化一般是單側(cè)的、局限性的，而pSS 患者所有的涎腺一般均受累，病變彌漫分布，而且累及程度左右兩側(cè)一般無明顯差異的。腮腺良性腫瘤的超聲特征是邊界銳利、分葉狀、均勻低回聲，高度惡性腫瘤和較大的病變多表現(xiàn)為邊界不規(guī)則，典型的異質(zhì)回聲模式。因而應(yīng)從臨床和組織學(xué)特征兩方面來綜合鑒別診斷[12]。

本研究中， 雙側(cè)腮腺的楊氏模量值組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 提示pSS 患者同時(shí)累及雙側(cè)腺體且程度基本相同，與既往研究一致[13-14]。

pSS 組患者腮腺的楊氏模量值明顯高于非pSS組，提示pSS 組患者腮腺腺體變硬，這與pSS 的病理特征伴有纖維化的慢性炎癥有關(guān)， 其特征表現(xiàn)是局灶性淋巴細(xì)胞浸潤。淋巴細(xì)胞富集的單核細(xì)胞增多，形成聚集體，取代正常的腺體組織，通過增加黏度和體積缺失的腺體結(jié)構(gòu)以致腺泡導(dǎo)管上皮破壞， 功能喪失[14]。 既往研究，pSS 患者受累的腮腺及頜下腺硬度隨病情進(jìn)展而變硬， 早期的pSS 病理表現(xiàn)主要為腺體實(shí)質(zhì)淋巴細(xì)胞灶性浸潤， 此時(shí)涎腺小葉結(jié)構(gòu)存在，腺泡未見明顯破壞，腺體質(zhì)地變硬程度較輕，彈性值可輕度升高。 中晚期pSS 患者腺體內(nèi)淋巴細(xì)胞嚴(yán)重聚積，部分腺泡萎縮、破壞，腺葉結(jié)構(gòu)畸變，纖維化程度加重，腺體質(zhì)地變硬較為明顯，臨床上常能觸及腫大變硬的腺體。中晚期，涎腺的彈性成像有助于確定病情的進(jìn)展并分期，可降低行唇腺活檢有創(chuàng)檢查的必要性，節(jié)省患者的看病費(fèi)用及節(jié)約醫(yī)療資源[15-16]。

本研究中Emean診斷的最佳截?cái)嘀凳?.9 kPa，與陳娟等[14]研究的7.75 kPa 相近。 將腮腺的超聲表現(xiàn)按照嚴(yán)重程度分級并進(jìn)行評分， 客觀反應(yīng)腮腺實(shí)質(zhì)回聲改變程度， 結(jié)合通過不同色彩反映組織硬度差異的彈性成像的Emean，評價(jià)腮腺受累情況[17]，具有較高的診斷效力，評估能更為準(zhǔn)確。彈性成像更適用于對有臨床癥狀者進(jìn)行早期pSS 的篩查， 當(dāng)患者癥狀明顯，但是超聲評分不足以診斷時(shí)，需要借助彈性成像，根據(jù)楊氏模量值來進(jìn)一步調(diào)整超聲評分，兩者聯(lián)合可以使敏感性（88.2%）和準(zhǔn)確率（86.8%）均明顯提高，特異性又無明顯下降（90.6%）。 可以在pSS 累及腮腺病變非常早期時(shí)， 二維超聲特征不是特別典型時(shí)，其楊氏模量已輕度增高，可能此時(shí)病理改變已然開始，在腮腺組織硬度上已有體現(xiàn)，這樣可以使僅依靠二維超聲評分不足診斷的患者，早期疑診pSS，結(jié)合免疫學(xué)抗體檢查， 以及必要時(shí)唇腺活檢等明確診斷，減少漏診，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

在彈性成像的應(yīng)用中，感興趣區(qū)域的大小，放置位置及深度，增益等參數(shù)均存在一定的主觀性，本文采用兩名醫(yī)師以及上級醫(yī)師會診等、 多次測量取平均值等的措施將主觀誤差盡可能降至最低。 但本研究中入組患者均為女性，且樣本量偏小，更為準(zhǔn)確的楊氏模量診斷界值有待于以后大樣本多中心前瞻性研究。