CA125在肺結(jié)核診斷中的研究進展

梁烙琪 榮福

【摘要】 糖類抗原125（CA125）是臨床上常用的腫瘤篩查指標，在卵巢癌、乳腺癌、肝癌、子宮內(nèi)膜癌等的篩查具有尤其重要的意義。隨著對CA125研究的深入以及得益于分子生物學(xué)技術(shù)的進步，其在心肺疾病方面的意義以及重要性日趨明顯，如冠心病、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病等。在呼吸系統(tǒng)疾病尤其是肺結(jié)核中，相關(guān)的研究亦有著逐年增多的趨勢，本文將圍繞CA125對肺結(jié)核的診斷意義做一綜述，為早期診斷、治療以及預(yù)測肺結(jié)核預(yù)后提供幫助。

【關(guān)鍵詞】 CA125; 肺結(jié)核

【Abstract】 CA125 is a commonly used tumor screening indicator in clinical practice，which is of particular significance in screening ovarian cancer，breast cancer，liver cancer，endometrial cancer，etc.With the in-depth research on CA125 and the progress in molecular biology technology，its significance and importance in cardiopulmonary diseases have become increasingly obvious，such as coronary heart disease，heart failure and chronic obstructive pulmonary disease.In respiratory diseases，especially tuberculosis，the related research also has the trend of increasing year by year，this article will focus on the significance of CA125 in the diagnosis of pulmonary tuberculosis and provide help for the early diagnosis and treatment as well as the prediction of pulmonary tuberculosis prognosis.

【Key words】 CA125; Pulmonary tuberculosis

First-authors address：Postgraduate Academy of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.09.044

肺結(jié)核是呼吸系統(tǒng)的一種常見疾病，是指主要由結(jié)核分枝桿菌感染，以咳嗽、咳痰、咯血、發(fā)熱等呼吸系統(tǒng)以及全身癥狀為主要表現(xiàn)的疾病[1-2]。雖然由異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等藥物構(gòu)成的一線抗結(jié)核治療方案逐漸得到普及，使其治愈率得到可觀的提升，但由于其診斷滯后性等不足的存在，往往可在一定程度上延誤了治療，增加并發(fā)癥的發(fā)生率，從而影響治療效果。因此，肺結(jié)核尤其是非典型的肺結(jié)核的早期診斷，仍然是相當重要的。傳統(tǒng)的肺結(jié)核診斷著眼于痰涂片、痰培養(yǎng)等方法以直接檢驗結(jié)核分枝桿菌，在時間以及診斷效果上存在著一定的不足。近年來，隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)等發(fā)展，一系列的分子如CA125等被發(fā)現(xiàn)在肺結(jié)核的早期診斷中存在著一定的作用，臨床上有望可以透過這些指標更早、更有效地診斷肺結(jié)核，為制定規(guī)范的抗結(jié)核治療方案打下基礎(chǔ)。本文將圍繞CA125在肺結(jié)核診斷中的研究進展做一綜述。

1 CA125的生物學(xué)特性

CA125來源于漿液性卵巢細胞癌的OVCA 433細胞系，其本質(zhì)是一種抗原，能夠被由卵巢漿液性囊腺癌細胞免疫小鼠與骨髓瘤細胞的雜交中所產(chǎn)生的OC125這種單克隆抗體所識別。主要由半乳糖、N-2-乙酰氨基葡萄糖和N-2-乙酰氨基半乳糖鏈所構(gòu)成，是一種包含5 797個堿基對的跨膜糖蛋白，屬于IgG1[3]。其相對分子質(zhì)量為（20～100）萬，為高分子糖蛋白，外形呈環(huán)行結(jié)構(gòu)，含24%的糖類，是一種類似黏蛋白的糖蛋白復(fù)合物[4]。

2 CA125水平在肺結(jié)核患者動態(tài)變化可能基于的機制

CA125是一種高分子糖蛋白復(fù)合物，主要在上皮細胞合成并儲存在細胞內(nèi)，常見于間皮細胞、苗勒管上皮細胞以及支氣管黏膜上皮細胞（包括氣道的杯狀上皮細胞和黏膜下黏液細胞，并構(gòu)成黏膜屏障的主要組成部分）[5-6]。由于細胞之間的連接和基膜的阻擋作用，其不能進入血液循環(huán)，因而在健康人和大多數(shù)良性疾病中表達甚微。慢性阻塞性疾病、肺炎、肺結(jié)核、肺部腫瘤等在疾患進展的過程中均不同程度地對肺部細胞及其外環(huán)境進行破壞，其釋放的炎癥介質(zhì)如（IL-6等）能直接或間接地破壞細胞間的連接，同時破壞細胞間的基膜，最終使其大量涌入到血清中[7]。在肺結(jié)核疾病進展過程中，結(jié)核桿菌被巨噬細胞吞噬并在其內(nèi)指數(shù)增長，被Th1淋巴細胞介導(dǎo)的遲發(fā)型過敏免疫反應(yīng)產(chǎn)物所識別并破壞，在過程中出現(xiàn)的水解酶、損傷結(jié)核桿菌釋放的索狀因子等物質(zhì)將觸發(fā)組織損傷，使其細胞結(jié)構(gòu)完整性破壞，為CA125提供了滲透的通路[8]。

3 CA125在痰菌陰性肺結(jié)核中的診斷意義

肺結(jié)核中診斷的難點在于痰菌陰性肺結(jié)核的診斷。傳統(tǒng)的痰菌陰性肺結(jié)核指痰涂片和培養(yǎng)檢查分枝桿菌均為陰性的肺結(jié)核患者。目前痰菌陰性肺結(jié)核的主要診斷標準為：（1）典型肺結(jié)核臨床癥狀和胸部X線片表現(xiàn)。（2）抗結(jié)核治療有效。（3）臨床可排除其他非結(jié)核性肺部疾患。（4）支氣管肺泡灌洗液（BALF）檢出抗酸桿菌。（5）支氣管或肺部組織病理證實結(jié)核病變。（6）結(jié)核菌純蛋白衍生物皮試（PPD）（5TU）強陽性，血清結(jié)核抗體陽性。（7）痰結(jié)核菌聚合酶鏈式反應(yīng)（PCR）和探針檢測呈陽性。（8）肺外組織病理證實結(jié)核病變。存在肺部病變，診斷菌陰肺結(jié)核以1～5項為主要指標，6～8項為參考指標[9]。

在臨床工作中，依從上述痰菌陰性肺結(jié)核診斷標準進行肺結(jié)核的診斷往往仍存在一定的難度。對于處于不同結(jié)核患病期的患者，其臨床癥狀以及胸部X線片表現(xiàn)未必相當?shù)湫汀．敿膊∵M展到中后期或加重時，影像學(xué)表現(xiàn)才較為典型，具有一定的滯后性?？菇Y(jié)核藥物，如異煙肼等對肝臟存在一定的損害[10]。對于合并肝炎或者肝功能不全的患者，行診斷性抗結(jié)核治療存在著一定的風險以及局限性。而支氣管肺泡灌洗以及病理組織活檢在操作的過程中都不可避免地造成機體損傷，患者的依從性難免降低。而PCR技術(shù)在檢測結(jié)核桿菌時雖然能具有較高敏感性以及較快診斷速度的優(yōu)點，但在檢測結(jié)果上仍難免存在不穩(wěn)定因素，例如其受制于放大序列的選擇等因素[11]。新晉檢測技術(shù)T-SPOT在一項關(guān)于痰菌陰性肺結(jié)核檢測研究中凸顯出了相對于LAM-IgG及ESR具有更高敏感性以及特異性的優(yōu)勢[12]，但由于T-SPOT檢測方法尚不普及，在操作實施上亦稍遜色。面對痰菌陰性肺結(jié)核的診斷的種種局限性，CA125提供了新的方向。首先，體現(xiàn)在CA125的檢測上：CA125屬于腫瘤標志物的一員，其檢測可以透過血液、組織液、分泌液等進行，在樣本的選擇上可以擁有更充分的空間[13]，另外其檢測方法亦比較多樣，目前主要放射免疫法、化學(xué)發(fā)光法和酶聯(lián)免疫法，其中前兩者的敏感性較高[14-16]。同時，隨著BA-ELISA等前沿檢測方法的進展，CA125的檢測將具備更低成本、更佳檢測效果以及需時更短的優(yōu)點[17]。在痰菌陰性肺結(jié)核的治療方案的制定上，有望可以通過更早期診斷來縮短疾病治療療程。另一方面，體現(xiàn)在痰菌陰性肺結(jié)核的診斷效果上，李欣等[18]在一項包含54例菌陰肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療前后及48例健康體檢者的血清CA125水平的研究中，利用化學(xué)發(fā)光法定量檢測，發(fā)現(xiàn)菌陰肺結(jié)核組患者經(jīng)抗結(jié)核治療1個月后血清CA125顯著低于治療前，提示CA125在痰菌陰性肺結(jié)核的診斷中具有一定的指導(dǎo)意義。左楊松[19]在另外一項包含痰菌陰性肺結(jié)核以及其他肺部感染組患者的對比研究中，同時還指出菌陰肺結(jié)核患者血清CA125的定性和定量表達均明顯高于其他肺部感染組，意味著在同等CA125水平上升的情況下，痰菌陰性肺結(jié)核的患者的CA125上升幅度更大，這就更有利于痰菌陰性肺結(jié)核與其他肺部感染的鑒別。因此，對于痰菌陰性肺結(jié)核的診斷，CA125有著重要的作用。

CA125是目前被認為與卵巢癌關(guān)系最密切的腫瘤標志物，透過其不同維度地運用（如單次偶測值法、貝葉斯統(tǒng)計原理追蹤法、速率變化法和聯(lián)合法等），將能提高卵巢癌診治方面的價值[20]。而對于痰菌陰性肺結(jié)核，CA125的檢測往往是單維度，針對痰菌陰性肺結(jié)核CA125水平回顧總結(jié)的研究甚少。另一方面，針對單一指標而言，CA125診斷痰菌陰性肺結(jié)核的作用亦有限。在一項探討T-SPOT.TB、CA125、TB-Ab三者在痰菌陰性肺結(jié)核診斷中價值的研究中，CA125的靈敏度、特異度、約登指數(shù)均不及T-SPOT.TB（前者的靈敏度為80.0%，特異度為72.2%，約登指數(shù)為0.522，后者為靈敏度為87.3%，特異度為83.3%，約登指數(shù)為0.706），而在聯(lián)合診斷意義的比較上，CA125亦稍遜色于TB-Ab，在聯(lián)合檢測的范疇上，T-SPOT.TB與TB-Ab具有更大的檢測效能[21]。

4 CA125在肺結(jié)核與其他常見肺部非結(jié)核病的鑒別診斷意義

4.1 非結(jié)核分枝桿菌肺病 非結(jié)核分枝桿菌肺病是指除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和麻風分枝桿菌以外的其他分枝桿菌感染肺臟引起肺部病變的一種疾病[22]。近年來，隨著經(jīng)濟社會的發(fā)展，其在全球范圍的發(fā)生率具有逐年增高的趨勢[23]。而對于非結(jié)核分枝桿菌肺病，其本身與結(jié)核分枝桿菌引起的肺結(jié)核的鑒別診斷就存在著一定的難度，主要基于兩者的臨床表現(xiàn)接近以及兩者的主要區(qū)分手段-痰培養(yǎng)比較費時[24]。Sun等[25]在一項對比肺結(jié)核以及非結(jié)核分枝桿菌肺病的研究中以CA125為觀察指標對研究對象進行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，兩種疾病患者中CA125升高的比例接近，而對于合并空洞病變的非結(jié)核分枝桿菌肺病患者，其CA125水平升高較明顯，提示在進行肺結(jié)核以及非結(jié)核分枝桿菌肺病的鑒別診斷過程中，以CA125水平作為區(qū)分度的準確性以及特異性受制于后者的具體病理分型。即CA125在空洞型（或合并空洞病變）非結(jié)核分枝桿菌肺病與肺結(jié)核的鑒別診斷效能更高。

4.2 肺癌 CA125屬于腫瘤標志物的范疇，在呼吸系統(tǒng)常見腫瘤肺癌中，其亦有著重要的意義。在一項涉及肺癌血清腫瘤標志物的Meta分析中指出CA125在肺癌的診斷上仍具有重要的指導(dǎo)意義[26]，對于肺非小細胞癌中的腺癌，其意義更大（敏感度50.11%、特異度80.19%），僅次于CEA（敏感度47.50%、特異度92.34%）。同時，不少文獻亦有報道CA125在肺結(jié)核患者中濃度會升高，且活動性肺結(jié)核患者水平升高更明顯，一般以35 U/mL作為兩者的鑒別臨界點將更有意義[27]。在肺結(jié)核伴發(fā)的不同臨床表現(xiàn)里面，CA125水平升高幅度亦各有不同，有文獻指出存在著CA125升高水平差異排序：肺實質(zhì)浸潤伴胸腔積液組>僅有胸腔積液組>肺實質(zhì)浸潤不伴胸腔積液組>結(jié)核球組[28]。面對CA125同樣升高，肺結(jié)核以及肺癌的鑒別診斷顯得尤為重要，兩者的診斷準確性與后續(xù)治療關(guān)系密切。張潔等[29]在一項研究中透過對肺結(jié)核以及肺癌的CA125水平對比，發(fā)現(xiàn)肺癌的CA125水平明顯高于肺結(jié)核組（P<0.05），即在兩者的CA125水平升高的前提下，前者升高的幅度更大。但具體升高的集中幅度，涉及的因素等衡量升高特質(zhì)的量標，相關(guān)的報道仍然很缺乏，有望透過對上述因素的深究可以進一步深化CA125對兩者鑒別診斷的效能。亦有文獻指出，聯(lián)合CA125與其他指標（如血脂，CEA）等能在一定程度上對兩者進行更好的鑒別[30]。對于肺癌以及肺結(jié)核患者，其早期癥狀可以很類似，如咳嗽、咯血、發(fā)熱等，單純依靠臨床表現(xiàn)對兩者進行鑒別的意義很有限。但在臨床上面對類似癥狀出現(xiàn)卻又診斷不明確的時候，必要的支持治療亦需要進行。在治療前后，可以通過動態(tài)觀察CA125以及相關(guān)指標的變化對兩者進行甄別。若預(yù)先行抗結(jié)核治療，一定時間窗后復(fù)查CA125提示水平下降，肺結(jié)核的指向性較大。反之，肺癌的指向性更大。因此CA125用于肺結(jié)核與肺癌的鑒別診斷過程中，既可以通過定量進行區(qū)別，亦可以通過治療后效果的觀察進行定性的區(qū)別，前者的區(qū)別手段更具有時效性但具有一定誤診的可能，而后者時效性較低，但誤診率相對亦比較低。在臨床工作上，面對兩者診斷困難的情況，更應(yīng)視乎患者病情進展以及自身耐受情況選擇合適的鑒別方案，而不是單純針對兩者的檢驗效能做出選擇。

4.3 慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病是目前世界上死亡率居高的其中一種呼吸系統(tǒng)疾病[31-32]，其主要以慢性進行性氣流受限為主要特征[33]，在臨床表現(xiàn)上與肺結(jié)核具有很多相同之處，因此具有較大的鑒別意義。對于COPD的診斷，臨床上主要根據(jù)肺功能以及臨床表現(xiàn)進行診斷。肺功能檢查主要通過動態(tài)實時分析患者的呼吸情況，在進行的過程中其精準度往往受制于患者的配合度，相對于CA125的檢測方法，其穩(wěn)定性略有失色。但在鑒別兩者的診斷效能上，CA125發(fā)揮的作用相當局限。文獻[34-36]在探討CA125與肺動脈高壓、慢性阻塞性肺疾病等心肺疾病關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病患者的CA125水平高于正常對照組，在急性加重期以及合并肺動脈高壓時，這種差別更明顯。因此對于慢性阻塞性肺疾病以及肺結(jié)核患者，其CA125水平均可升高，單一根據(jù)該指標變化趨勢區(qū)分兩種疾病存在一定的難度，在進行兩者鑒別時候更推薦使用聯(lián)合檢測的方法。

4.4 肺炎 肺炎屬于肺部非結(jié)核常見病的一員，早期的肺結(jié)核容易與肺炎相混淆。文獻[37-39]在比較CA125在肺結(jié)核、肺癌以及肺炎患者含量的對比研究中均發(fā)現(xiàn)肺炎患者的CA125水平升高，但在同等條件下幅度均低于肺結(jié)核以及肺癌患者，說明肺炎患者的CA125水平改變不及其他兩者明顯。鑒于其升高幅度范圍難以定量把握，在鑒別肺炎以及肺結(jié)核的過程中單獨應(yīng)用CA125這一指標具有一定的盲目性。在兩者的鑒別診斷上，更應(yīng)提倡其他方法聯(lián)合CA125共同檢測。

綜上所述，CA125在肺結(jié)核的診斷中具有重要的作用，對于痰菌陰性肺結(jié)核、肺部其他非結(jié)核病變等具有一定的鑒別診斷意義，在聯(lián)合其他方法以及監(jiān)測指標（如血脂、CEA）等能在一定程度上提高其在肺結(jié)核的診斷效能，從而能更準確地實現(xiàn)早期肺結(jié)核的診斷，為療程制定打下基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2018-8-31） （本文編輯：張爽）