雙歧桿菌三聯(lián)活菌片輔助治療對肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎患者腸黏膜屏障功能的影響

馬三英 袁清波

【摘要】 目的：觀察雙歧桿菌三聯(lián)活菌片輔助治療對肝硬化合并自發(fā)性細菌性腹膜炎（SBP）患者腸黏膜屏障功能的影響。方法：選取60例肝硬化合并SBP患者，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各30例。對照組采用常規(guī)措施治療，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌片口服治療，兩組治療時間均為2周。比較兩組治療總有效率及發(fā)熱、腹部壓痛、反跳痛緩解時間，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測并比較兩組患者治療前后血清二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）和D-乳酸（D-lactic acid，D-Lac）表達水平。結(jié)果：觀察組治療總有效率（86.67%）明顯高于對照組（66.67%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者發(fā)熱、腹部壓痛及反跳痛緩解時間均明顯短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組患者血清DAO、D-Lac表達水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者血清DAO、D-Lac表達水平均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;且觀察組治療后血清DAO、D-Lac表達水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：雙歧桿菌三聯(lián)活菌片輔助治療肝硬化合并SBP患者效果顯著，可明顯緩解臨床癥狀體征和改善腸黏膜屏障功能。

【關(guān)鍵詞】 雙歧桿菌三聯(lián)活菌片; 肝硬化; 自發(fā)性腹膜炎; 腸黏膜屏障功能

【Abstract】 Objective：To observe the effect of Bifidobacterium Triple Viable Tablets on intestinal mucosal barrier function in patients with liver cirrhosis complicated with SBP.Method：60 patients with liver cirrhosis complicated with SBP were selected and divided into control group and observation group according to the random digital table method，30 cases in each group.The control group was treated with routine treatment measures，while the observation group was treated with Bifidobacterium Triple Viable Tablets on the basis of the control group.The treatment time of both groups were 2 weeks.The total effective rate，fever，abdominal tenderness and rebound tenderness remission time of the two groups were compared.The levels of serum diamine oxidase（DAO）and D-lactic acid（D-Lac）of the two groups before and after treatment were detected by enzyme-linked immunosorbent assay.Result：The total effective rate of treatment in the observation group was 86.67%，significantly higher than 66.67% in the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.The time of fever，abdominal tenderness and rebound tenderness relief in the observation group were significantly shorter than those in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.There were no significant differences in the levels of DAO and D-LAC between the two groups before treatment（P>0.05）.After treatment，the levels of DAO and D-LAC in the two groups were significantly lower than those before treatment，the differences were statistically significant（P<0.05），and the levels of DAO and D-LAC in the observation group were significantly lower than those in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Bifidobacterium Triple Viable Tablets has an effective in adjuvant treatment of liver cirrhosis patients with SBP，it can significantly relieve clinical symptoms and signs，and improve intestinal mucosal barrier function.

【Key words】 Bifidobacterium Triple Viable Tablets; Liver cirrhosis; Spontaneous bacterial peritonitis; Intestinal mucosal barrier function

First-authors address：Yingcheng Hospital of Traditional Chinese Medicine，Yingcheng 432400，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.11.012

我國各因素所致肝硬化的發(fā)病率及患病人數(shù)均較高，而其中超過30%的肝硬化患者可伴隨出現(xiàn)自發(fā)性細菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP），其發(fā)病機制主要為：患者自身免疫系統(tǒng)功能低下、腸道細菌出現(xiàn)移位等，隨著患者自身免疫系統(tǒng)功能降低、門靜脈高壓以及腸道微循環(huán)嚴重障礙等使患者腸道黏膜組織抵御致病細菌的保護屏障系統(tǒng)生理功能顯著性降低，明顯增加腸黏膜組織的通透性程度，導(dǎo)致細菌順利進入腹腔，最終誘發(fā)腹膜廣泛感染和炎癥反應(yīng)[1-2]。

肝硬化合并SBP患者臨床癥狀主要為發(fā)熱、腹痛不適、腹水、腹膜刺激征等，病情嚴重者甚至威脅患者的生命安全，需采取積極有效的治療措施[3]。近些年，增強患者腸道黏膜組織保護屏障系統(tǒng)功能以及改善腸道菌群紊亂現(xiàn)象已成為治療目標[4]。相關(guān)研究證實，微生態(tài)制劑可有效抑制腸道致病細菌的繁殖速度，其在肝硬化輔助治療過程中發(fā)揮著十分重要的作用[5]。雙歧桿菌三聯(lián)活菌片由雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌等組成，常用于治療腸道菌群失調(diào)所致的腹瀉或抗生素藥物治療無效的腹瀉[6]。因此本研究擬觀察雙歧桿菌三聯(lián)活菌片輔助治療對肝硬化合并SBP患者腸黏膜屏障功能的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年2月-2018年8月于本院消化內(nèi)科住院治療的60例肝硬化合并SBP患者作為研究對象，納入標準：（1）根據(jù)臨床癥狀、實驗室檢查及影像學(xué)檢查均符合肝硬化及SBP的診斷標準;（2）腹水細菌培養(yǎng)檢查結(jié)果示陽性表現(xiàn)。排除標準：（1）結(jié)核性或癌性腹水者;（2）合并有上消化道出血、肝性腦病以及肝腎綜合征等嚴重并發(fā)癥者;（3）近期使用抗生素、免疫調(diào)節(jié)劑以及其他微生態(tài)制劑治療者。根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，各30例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有患者均簽署治療知情同意書。

1.2 方法 對照組患者入院后均采用護肝降酶、利尿、降血氨、降低門靜脈壓力、抗感染、補充白蛋白和營養(yǎng)物質(zhì)支持等常規(guī)治療措施治療。觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌片（生產(chǎn)廠家：內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字S19980004，規(guī)格：0.5 g/片）口服治療，4片/次，2次/d。兩組患者治療時間均為2周。

1.3 觀察指標與判定標準 比較兩組患者發(fā)熱、腹部壓痛及反跳痛緩解時間，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組患者治療前后血清二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）和D-乳酸（D-lactic acid，D-Lac）表達水平，檢測試劑盒均購自北京中山生物技術(shù)有限公司，由本院檢驗科醫(yī)師按試劑盒說明書步驟進行操作。根據(jù)相關(guān)文獻標準判斷兩組患者治療總有效率，顯效：患者經(jīng)治療后發(fā)熱、腹痛及腹膜刺激征等臨床癥狀體征完全消失，血常規(guī)檢查結(jié)果示正常，腹水實驗室檢查示漏出液，腹水細菌培養(yǎng)檢查結(jié)果示陰性;有效：患者經(jīng)治療后發(fā)熱、腹痛及腹膜刺激征等臨床癥狀體征基本消失，腹水實驗室檢查示炎癥反應(yīng)較治療前明顯好轉(zhuǎn);無效：患者經(jīng)治療后相關(guān)臨床癥狀體征及腹水實驗室檢查均未達到上述標準。治療總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組，男23例，女7例，平均年齡（56.8±9.2）歲;肝硬化類型：病毒性肝炎肝硬化22例，酒精性肝硬化5例，其他3例;Child-Pugh分級：A級4例，B級10例，C級16例。觀察組，男22例，女8例，平均年齡（55.6±9.7）歲;肝硬化類型：病毒性肝炎肝硬化20例，酒精性肝硬化6例，其他4例;Child-Pugh分級：A級5例，B級11例，C級14例。兩組患者的性別、年齡、肝硬化類型及Child-Pugh分級等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療總有效率比較 觀察組患者治療總有效率為86.67%，明顯高于對照組的66.67%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=5.218，P=0.012），見表1。

2.3 兩組發(fā)熱、腹部壓痛及反跳痛緩解時間比較 觀察組發(fā)熱、腹部壓痛及反跳痛緩解時間均明顯短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組治療前后血清DAO、D-Lac表達水平比較 治療前，兩組患者血清DAO、D-Lac表達水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者血清DAO、D-Lac表達水平均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且觀察組治療后血清DAO、D-Lac表達水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

SBP是指患者腹腔內(nèi)不存在原發(fā)性感染病灶或腹腔內(nèi)臟器嚴重損傷時出現(xiàn)的自發(fā)性細菌性腹膜炎，SBP不但可對患者肝臟組織造成直接性損傷作用，還可有效促進炎癥細胞因子的合成和分泌過程，從而加重肝硬化合并SBP患者的病情嚴重程度[7]。相關(guān)研究證實，肝硬化合并SBP患者機體存在不同程度的菌群失調(diào)現(xiàn)象，雙歧桿菌、酵母樣真菌、擬桿菌等有益細菌數(shù)量明顯減少，而腸球菌、梭菌等致病細菌數(shù)量明顯增多[8-9]。肝硬化患者的肝臟生理功能以及自身免疫系統(tǒng)功能均明顯下降，門靜脈高壓可導(dǎo)致患者腸道黏膜組織中靜脈血管明顯擴張，通透性程度顯著增加，而腸道保護屏障系統(tǒng)功能及抗感染反應(yīng)功能顯著性降低，大腸桿菌等致病細菌繁殖過度，同時可通過腸壁順利進入患者腹腔，最終導(dǎo)致SBP的發(fā)生[10-11]。因此臨床治療中重新建立腸道微環(huán)境、清除炎癥介質(zhì)細胞因子是治療肝硬化合并SBP的關(guān)鍵所在。

雙歧桿菌三聯(lián)活菌片是由雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌組成的復(fù)方制劑，其中雙歧桿菌具有生物屏障保護、增強自身免疫系統(tǒng)功能、改善胃腸道生理功能等作用[12]。嗜酸乳桿菌可合成和釋放促益生菌生長的物質(zhì)，明顯增加益生菌的數(shù)量，還可增強益生菌的生命活力[13]。糞腸球菌可合成和釋放天然抗生素，有效抑制腸道內(nèi)產(chǎn)尿素酶細菌以及腐敗菌的繁殖速度，從而明顯減少腸道尿素酶和內(nèi)毒素表達水平，使得血清氨、內(nèi)毒素表達水平顯著性降低，還可合成和分泌釋放抑菌物質(zhì)，最終有效抑制致病細菌的生長速度，顯著性改善患者腸道微環(huán)境狀態(tài)[14]。口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌片治療后可在腸道黏膜組織中定居，從而加快厭氧菌繁殖速度，有效抑制需氧菌的繁殖速度，明顯減少內(nèi)毒素合成和釋放，抑制腸道細菌易位現(xiàn)象，最終與其他厭氧菌形成生物屏障保護系統(tǒng)，起到改善患者腸道黏膜組織的屏障保護生理學(xué)功能[15]。此外，雙歧桿菌三聯(lián)活菌片有助于乳酸和醋酸大量合成和釋放，進而酸化腸道微環(huán)境，最終起到抑制腸道致病細菌繁殖，增強抗感染的生物學(xué)功能。相關(guān)研究證實，微生態(tài)制劑可有效緩解肝硬化患者腸道菌群失調(diào)現(xiàn)象，顯著性降低腸道黏膜組織的通透性程度，有效保護腸道黏膜組織屏障保護系統(tǒng)生理學(xué)功能，明顯減少內(nèi)毒素合成和分泌，抑制致病細菌易位現(xiàn)象，最終改善肝硬化患者的預(yù)后情況[16-17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療總有效率明顯高于對照組（P<0.05），且發(fā)熱、腹部壓痛及反跳痛緩解時間均明顯短于對照組（P<0.05），由此提示雙歧桿菌三聯(lián)活菌片輔助治療肝硬化合并SBP患者療效顯著，可明顯緩解臨床癥狀體征。

目前臨床多選擇無創(chuàng)血清學(xué)實驗室指標對機體腸道黏膜組織屏障保護功能的狀態(tài)予以間接性反映。DAO是存在于腸道黏膜組織上層絨毛細胞漿中的細胞內(nèi)酶，D-Lac則是消化道固有細菌的代謝產(chǎn)物[18]。當肝硬化合并SBP患者腸道黏膜保護屏障系統(tǒng)受到嚴重損傷時，DAO、D-Lac大量合成和釋放進入腸間隙以及循環(huán)血流中，使得血清DAO、D-Lac表達水平均明顯升高，故血清DAO、D-Lac表達水平出現(xiàn)顯著性改變是反映腸道黏膜組織損傷和修復(fù)的理想實驗室指標[19]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前血清DAO、D-Lac表達水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者血清DAO、D-Lac表達水平均明顯低于治療前（P<0.05），且觀察組治療后血清DAO、D-Lac表達水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），此結(jié)果提示雙歧桿菌三聯(lián)活菌片輔助治療肝硬化合并SBP患者可確保腸道黏膜結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能處于完整狀態(tài)，具有良好的腸黏膜屏障保護功能。

綜上所述，雙歧桿菌三聯(lián)活菌片輔助治療肝硬化合并SBP患者效果顯著，可明顯緩解臨床癥狀體征和改善腸黏膜屏障功能。

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（收稿日期：2018-12-28） （本文編輯：張爽）