關(guān)于惡性胸膜間皮瘤的病因和內(nèi)科治療的簡述

李智昊 呼群

【摘要】 惡性胸膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）是一種極高侵襲性的腫瘤，常侵襲至胸膜腔及周圍結(jié)構(gòu)，在臨床中缺乏高效的治療舉措，預(yù)后極差，MPM同時也是胸膜原發(fā)腫瘤中最多見的類型，其在過去五十年中的發(fā)病率急劇上升，雖然胸片、CT引導(dǎo)下的胸膜活檢、FDG-PET-CT、免疫組化標(biāo)記以及雙側(cè)胸腔鏡等檢查方式可在一定程度上發(fā)現(xiàn)早期MPM，然而，絕大多數(shù)患者確診時即處疾病的中后期，因此手術(shù)治療效果不佳。此時，基于應(yīng)用藥物為主的內(nèi)科治療已成為治療MPM的關(guān)鍵措施。目前，化學(xué)治療、分子靶向治療和免疫治療是MPM臨床治療的主要舉措。傳統(tǒng)的化療是MPM全面性、根治性醫(yī)治的措施之一，除此之外，亦可有減緩癥狀、延長晚期因種種原因無法進(jìn)行手術(shù)或放射治療的MPM患者生命的手段;相比化療而言，靶向治療可言之為有目的、有選擇地殺滅腫瘤細(xì)胞，而不累及其余正常細(xì)胞的治療方式，成為目前MPM治療的重要治療方法;腫瘤免疫療法是針對人體免疫系統(tǒng)、增強(qiáng)免疫效應(yīng)來滅殺腫瘤細(xì)胞，從而治療癌癥，并成為MPM治療的新興力量。

【關(guān)鍵詞】 惡性胸膜間皮瘤; 病因; 化療; 分子靶向治療; 免疫治療

【Abstract】 Malignant pleural mesothelioma（MPM）is a highly invasive tumor that often invades into the pleural cavity and surrounding structures.It lacks effective therapeutic measures in the clinic，and the prognosis is extremely poor.MPM is also the primary pleural effusion.The most common type of tumor，its incidence has risen sharply in the past 50 years，although chest X-ray，CT-guided pleural biopsy，F(xiàn)DG-PET-CT，immunohistochemical markers and bilateral thoracoscopic examinations can be used.Early stage MPM was found to a certain extent.However，the vast majority of patients were diagnosed at the middle and late stages of the disease，so the surgical treatment was not effective.At this time，medical treatment based on applied drugs has become a key measure for the treatment of MPM.At present，chemotherapy，molecular targeted therapy and immunotherapy are the main measures for clinical treatment of MPM.Traditional chemotherapy is one of the measures for comprehensive and radical treatment of MPM.In addition，there are ways to slow down symptoms and prolong the life of MPM patients who cannot be operated or treated for radiation in various stages.Targeted therapy can be said to have a purposeful and selective killing of tumor cells without involving other normal cells.It has become an important treatment for MPM treatment，tumor immunotherapy is aimed at the human immune system and enhances immune effects.To kill tumor cells，thereby treating cancer and becoming an emerging force in MPM treatment.

【Key words】 Malignant pleural mesothelioma; Etiology; Chemotherapy; Molecular targeted therapy; Immunotherapy

First-authors address：Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Hohhot 010000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.11.044

惡性胸膜間皮瘤（MPM）起源于胸膜的正常間皮瘤細(xì)胞，預(yù)后不良，中位生存期不足12個月，至今仍是一個全球性的健康問題。在二十世紀(jì)早期到二十世紀(jì)中期廣泛的石棉開采出現(xiàn)之前很少被診斷出來，它在過去五十年中的發(fā)病率呈急劇上升趨勢，男女發(fā)病率之比為3.8︰1，男性整體5年生存率（4.5%）低于女性（13.4%）[1]。且絕大多數(shù)患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)便處于疾病中晚期，此時內(nèi)科治療就比手術(shù)治療效果更佳。然而目前的化療方案對MPM患者的療效有限，且肺癌靶向治療領(lǐng)域在過去10年取得突破性進(jìn)展，免疫治療也開辟了新的天地，新藥開發(fā)也是大勢所趨[2]。本篇綜述結(jié)合目前的各項(xiàng)調(diào)查探究以及實(shí)驗(yàn)，分別對MPM的病因、診斷以及內(nèi)科治療方面逐一進(jìn)行相關(guān)的回顧、比較和梳理。

1 MPM病因簡述

1.1 MPM的主要發(fā)病原因 MPM最主要發(fā)病原因與接觸石棉纖維有關(guān)[3-4]。石棉纖維類型極廣，包含30余種，是天然纖維狀的硅質(zhì)礦物的泛稱，也是唯一的天然礦物纖維。然而在工業(yè)上應(yīng)用最多的有3種，即溫石棉、青石棉和鐵石棉，皆有致癌性。1960年，一項(xiàng)開創(chuàng)性的研究揭示了間皮瘤與青石棉的關(guān)系。1965年，間皮瘤首次被指定為石棉暴露的“信號腫瘤”[5]。多達(dá)90%的間皮瘤病例是由于石棉暴露引起的，并且一個國家的石棉消費(fèi)量與間皮瘤的發(fā)病率之間存在明顯的相關(guān)性。石棉纖維可以通過幾種可能的機(jī)制誘導(dǎo)正常間皮細(xì)胞的染色體和DNA損傷。石棉纖維進(jìn)入胸膜后引起炎癥（特別是HMGB-1，即啟動炎癥過程的主開關(guān)）[6]，導(dǎo)致核因子-κB（NF-κB）信號的激活。增加頂葉HMC的存活和增殖，引起分子信號事件的變化[7]，如癌基因激活，腫瘤抑制基因的丟失和DNA損傷，導(dǎo)致發(fā)生MPM的風(fēng)險增加[8]。最近的研究表明，核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB其中的TNF-α（腫瘤壞死因子）在HM細(xì)胞對石棉的反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。此外，當(dāng)石棉與其他顆?；旌蠒r，其致癌風(fēng)險會改變，如石棉和石英的共同暴露致使鐵石棉誘導(dǎo)的胸膜間皮瘤的發(fā)生率升高。除此，病因還包括間皮瘤的家族變異：例如，具有明顯間皮瘤家族史且沒有接觸石棉或其他礦物纖維相關(guān)歷史的家族被發(fā)現(xiàn)在BRCA相關(guān)蛋白1（BAP1）（腫瘤抑制基因）中具有家族性突變[9];在57%～63%的病例中也發(fā)現(xiàn)了BAP-1的體細(xì)胞突變[10]。此外，間皮瘤的危險因素還包括環(huán)境，職業(yè)和職業(yè)接觸石棉和其他礦物纖維，如毛沸石。

1.2 非石棉相關(guān)的MPM 除了接觸石棉外，其他環(huán)境相互作用可能會增加發(fā)生MPM的風(fēng)險。體外和體內(nèi)研究以及人類標(biāo)本中病毒基因序列的檢測顯示MPM與致癌性猿猴病毒40（SV40）之間存在關(guān)聯(lián)，表明石棉纖維與SV40之間的轉(zhuǎn)化協(xié)同作用[11-12]。隨后，最近的免疫學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，與健康獻(xiàn)血者相比，MPM患者血清中SV40抗體的患病率更高。這些數(shù)據(jù)加強(qiáng)了MPM和SV40之間的關(guān)聯(lián)。遺傳傾向和輻射暴露似乎發(fā)揮了極其重要的作用[13]。除外石棉因素外，同時還有基因突變。前期實(shí)驗(yàn)證實(shí)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)的重塑是癌細(xì)胞的一般特征，但Bcl-2和Akt蛋白都是導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的Ca2+依賴性途徑的輔因子[14-15]，并發(fā)現(xiàn)在65%的人間皮瘤樣本中發(fā)現(xiàn)Akt活性水平升高，且MPM組織和細(xì)胞系中EGFR、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體（VEGFR）皆呈過表達(dá)狀態(tài)[16]。另外，間皮瘤也可以由礦物纖維誘導(dǎo)致病，目前研究發(fā)現(xiàn)Erionite是一種有效的致癌礦物纖維，能夠同時引起胸膜和腹膜MM。其次則為毛沸石（另一種石棉類礦物纖維）誘導(dǎo)發(fā)病，但毛沸石的普遍程度遠(yuǎn)低于石棉。最后，其他輔助因子亦可能致病，如病毒感染和輻射暴露，仍有爭議。

2 MPM治療簡述

MPM常隱匿起病，惡性程度高且早期診斷率低，中位生存期（median survival time，MST）為9～17個月，其中未診治的MPM的MST約為12個月，預(yù)后極差，多數(shù)患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)即為晚期，錯過了外科手術(shù)的時機(jī)。因此，以用藥為主的內(nèi)科治療即為主要治療舉措。目前，內(nèi)科治療主要包括化學(xué)治療、分子靶向治療和免疫治療。傳統(tǒng)化療是MPM根治性全面醫(yī)治的措施之一，此外，亦可有減緩癥狀、延長晚期因種種原因無法進(jìn)行手術(shù)或放射治療的MPM患者生命的手段;分子靶向治療：“靶”——望文生義，就是精準(zhǔn)打靶。相比化療而言，靶向治療可言之為有目的、有選擇地殺滅腫瘤細(xì)胞，而不累及其余正常細(xì)胞的治療方式，對目前MPM的治療也有一定成效。腫瘤免疫療法是針對人體免疫系統(tǒng)、增強(qiáng)免疫效應(yīng)來滅殺腫瘤細(xì)胞，從而治療癌癥，并成為MPM治療的新興力量。

2.1 MPM的化療 化學(xué)治療仍作為MPM的首要治療手段。關(guān)于MPM目前的一線化療，培美曲塞+順鉑或培美曲塞+卡鉑聯(lián)合用藥為MPM標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案[17]，若對培美曲塞耐受或有禁忌的MPM患者可用吉西他濱代替培美曲塞與順鉑連用。MPM的二線化療方案尚不清楚，然而對曾用過培美曲塞一線化療且無進(jìn)展生存期延長的MPM患者，可再次考慮包含培美曲塞的化療方案且效果較為顯著，同沒有加用培美曲塞二線化療的MPM患者相比較，其OS、PFS以及疾病控制率皆顯著增加。

2.1.1 培美曲塞+順鉑與單藥順鉑比較 在鉑類藥物中順鉑對于MPM的療效最顯著。研究表明以抗葉酸制劑聯(lián)合順鉑方案是唯一被證實(shí)有生存獲益的化療方案[18]。一臨床試驗(yàn)將MPM患者均分為兩組，并分別給予順鉑+培美曲塞聯(lián)合用藥和安慰劑+順鉑方案進(jìn)行治療[19]，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組患者的總生存期（Overall survival，OS）、無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）顯著延長且緩解率顯著增加，生活質(zhì)量也明顯提高（用藥組OS 2.1個月，緩解率41%;安慰劑組OS 9.3個月，緩解率17%）。此外研究表明，對于含培美曲塞方案的治療過程中，加用維生素治療極其重要，可使患者耐受且中位OS延長[20]。

2.1.2 培美曲塞+順鉑與吉西他濱+多西他賽聯(lián)用比較 一研究將受試MPM患者分為GD組（吉西他濱+多西他賽）和PP組（培美曲塞+順鉑），分別給予上述方案化療，結(jié)果表明，就疾病控制率（DCR）、中位OS、PFS方面而言，兩組均無明顯差異;就胃腸道反應(yīng)發(fā)生率而言，GD組低于PP組（14.3% vs 31.3%）;就血液系統(tǒng)毒性而言，Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制GD組高于PP組，但Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制GD組低于PP組（21.4% vs 40.5%），安全性處于可接受范圍內(nèi)[21-24]。

2.1.3 培美曲塞+卡鉑聯(lián)合用藥 由于順鉑對MPM患者較難耐受且毒副作用較大，故有研究比較了培美曲塞+卡鉑聯(lián)合用藥與培美曲塞+順鉑聯(lián)用的差異，結(jié)果表明，以70歲患者為界，70歲以下MPM患者其OS、TTP、RR明顯延長，耐受性較好，更可從次化療方案中獲益（70歲以上組OS 14個月，TTP 8個月，RR 25%;70歲以下組OS 12.7個月，TTP 6.5個月，RR 14%），但對于70歲以上MPM患者而言，患者普遍耐受性差且以血液系統(tǒng)為主的毒副作用更為加劇[25]。

2.1.4 吉西他濱+順鉑聯(lián)合用藥 對上文所涉及的順鉑和/或培美曲塞難耐受或?qū)ε嗝狼薪傻腗PM患者而言，吉西他濱+順鉑聯(lián)用方案可為一有效選擇[25]。

2.2 MPM的靶向治療 MPM本質(zhì)來講是一種基因病。所有的癌癥幾乎都來源于基因突變，基因突變會導(dǎo)致不斷生長的癌細(xì)胞的出現(xiàn)。盡管仍然難以將突變基因轉(zhuǎn)變?yōu)檎；?，但是癌?xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是可以被藥物中斷的，從而抑制癌細(xì)胞的生長，這種治療被生動地稱為靶向治療。雖然目前還很難把突變的基因變成正常的基因，但是可以通過藥物使癌細(xì)胞的信號傳導(dǎo)中斷，從而阻遏癌細(xì)胞的生長。這種治療就被形象地稱為靶向治療。研究顯示參與下游信號傳導(dǎo)途徑的生長因子或蛋白質(zhì)的表達(dá)失調(diào)在MPM細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化中起重要作用。分子研究證實(shí)：目前MPM的靶向治療藥物主要包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）抑制劑、血小板衍生生長因子受體（platelet derived growthfactor receptor，PDGFR）抑制劑、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）及抗血管生成藥物等。

2.2.1 VEGF及其抑制劑 VEGF在MPM組織中高表達(dá)，其表達(dá)水平與MPM的預(yù)后密切相關(guān)（VEGF高表達(dá)的MPM患者預(yù)后不佳）[26]。貝伐珠單抗作為一類單克隆抗體，可對VGEF進(jìn)行抑制，對各類轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療效果較佳。研究表明：治療前VEGF濃度高的患者的OS和PFS更差。有試驗(yàn)評估了貝伐單抗（15周/kg，6個周期）加AP（順鉑/培美曲塞6個周期），隨后維持貝伐單抗直至進(jìn)展與單獨(dú)AP方案在448例晚期間皮瘤患者中[27]。三藥聯(lián)用組的中位總生存期（OS）為18.8個月，而AP組為16.1個月（HR=0.76，P=0.012）。這2.7個月的生存獲益具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義[7]，可以將這種三藥聯(lián)用療法作為新的SOC一線藥物。此外，另一臨床課題也做了同樣的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，加用貝伐珠單抗的化療方案組其毒性反應(yīng)發(fā)生率（3～4級）亦可見增高[18]，但就生活質(zhì)量而言兩組方案無明顯差異，無顯著不利影響。貝伐珠單抗+培美曲塞+順鉑方案亦成為包含靶向藥物的MPM一線化療方案。

2.2.2 PDGFR及其抑制劑 研究表明，癌癥細(xì)胞的增殖、遷移能力與PDGFR的激活程度成正比[1]，PDGFR激活后即可促使癌癥進(jìn)展并抑制腫瘤細(xì)胞凋亡[28]。PDGFR抑制劑中最重要最有效的藥物為伊馬替尼。有試驗(yàn)探究了臨床應(yīng)用伊馬替尼+培美曲塞+順鉑方案對MPM患者的化療效果[29]，其方案療效一般（中位PFS 7.9個月、中位OS 8.8個月），對于部分患者而言雖此方案可使其獲益，但諸如惡心嘔吐、疲憊、骨髓抑制以及電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)，部分患者仍無法耐受。

2.2.3 EGFR及其抑制劑 EGFR突變廣泛見于多種腫瘤疾病，且EGFR突變陽性的癌癥患者應(yīng)用靶向藥物時效果較好。試驗(yàn)表明，50%～95%的MPM患者組織中EGFR皆呈高表達(dá)狀態(tài)[30]。TKI可通過與細(xì)胞內(nèi)某些磷酸化酶位點(diǎn)相結(jié)合的方式阻遏癌癥細(xì)胞的成長或轉(zhuǎn)移，并誘導(dǎo)其凋亡。TKI代表藥物主要包括吉非替尼、厄洛替尼等，且有關(guān)應(yīng)用EGFR-TKI來治療MPM的方案及藥物正在研發(fā)中。

3 MPM的免疫治療

在腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)的早期階段，腫瘤細(xì)胞可被身體的免疫系統(tǒng)識別為異常細(xì)胞，從而啟動免疫過程引起細(xì)胞凋亡并抑制腫瘤的產(chǎn)生。然而，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生突變時，腫瘤細(xì)胞即可輕易逃脫機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和消滅，故產(chǎn)生腫瘤。在MPM患者中存在相對特異性的免疫應(yīng)答（間皮素抗體），早期臨床研究包括抗間皮素單克隆抗體和基因傳遞策略的試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

與其他腫瘤一樣，MPM細(xì)胞也是免疫原性的。此外，宿主免疫應(yīng)答具有強(qiáng)大的機(jī)制來抑制潛在的自身反應(yīng)性T細(xì)胞并防止正常狀態(tài)下的組織損傷，即“檢查點(diǎn)分子”。阻斷MPM治療的第一個檢查點(diǎn)分子是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）。一般T細(xì)胞活化后CTLA-4立即上調(diào)（負(fù)調(diào)節(jié)），與CD28競爭結(jié)合B7配體，將陽性刺激信號轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨疶細(xì)胞的陰性信號[31-32]。正常時，這種機(jī)制可抑制自身免疫;然而，它也可以抑制抗腫瘤的機(jī)體免疫。目前，抗CTLA-4受體的單克隆抗體主要包括Ipilimumab和Tremelimumab。CTLA4抑制性Timlimumab是一種選擇性人IgG2單克隆阻斷抗CTLA4的抗體，可阻斷與B7的相互作用并作用白細(xì)胞，進(jìn)而抑制腫瘤浸潤[32]。在Ⅱ期MPM患者中研究了Tremelimumab，中位PFS和OS分別為6.2、10.7個月，部分緩解率和疾病控制率分別為7%、31%[33-34]。Tremelimumab隨后在MPM中進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)，疾病控制率為52%，中位OS為11.3個月，中位PFS為6.2個月[35]。

逃避免疫破壞的逃逸機(jī)制包括程序性死亡1配體（PD-L1）的表達(dá)。PD-L1是PD-1的配體，PD-1是由活化的T細(xì)胞表達(dá)的共抑制性受體。PD-1與PD-L1的結(jié)合下調(diào)效應(yīng)T細(xì)胞功能并消除免疫應(yīng)答。阻斷PD-1受體的單克隆抗體的實(shí)例包括pembrolizumab和nivolumab[36-37]。針對PD-1（pembrolizumab和nivolumab）或PD-L1（avelumab，atezolizumab，durvalumab）的單克隆抗體，通過阻斷腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-L1與T淋巴細(xì)胞表面上的PD-1相互作用的方式，從而抑制抗-腫瘤免疫反應(yīng)[1]。有臨床試驗(yàn)通過免疫組化來評估65例MPM患者腫瘤樣品中PD-L1表達(dá)及其預(yù)后意義。評估來自MPM患者惡性胸腔積液的PD-1+和PD-L1+在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)中的作用，結(jié)果表明，在檢查的65例胸膜和腹膜間皮瘤中，41例（63%）為PD-L1陽性，與PD-L1陰性腫瘤患者相比，總生存率略低[38]。

此外關(guān)于其他MPM免疫治療藥物仍在不斷開發(fā)中。MET是一種酪氨酸激酶受體，由配體肝細(xì)胞生長因子（HGF）激活。Tivantinib是一種靶向MET激酶活性的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），且正處于積極研究實(shí)驗(yàn)中;分化抗原間皮素在MPM中過表達(dá)，人們認(rèn)為它可以促進(jìn)腫瘤的侵襲。Amatuximab是一種針對間皮素的嵌合單克隆抗體，經(jīng)過臨床試驗(yàn)表明其中位PFS、中位OS皆益于對照組[39]。

4 MPM的其他治療

關(guān)于MPM的其余治療方式以及各種治療相輔相成的聯(lián)合治療亦多種多樣。由于大多數(shù)患者皆以胸腔積液為主要臨床表現(xiàn)，故積極控制胸腔積液是大多數(shù)MPM患者的主要治療方法。此外一種新型療法-三態(tài)療法（TMT）是指將化療、手術(shù)和放療相結(jié)合的多模式治療策略或意圖。通常，化學(xué)療法作為誘導(dǎo)治療施用，然后進(jìn)行手術(shù)，然后通過半胸放射治療施用。治療過程延長了一段時間（6個月或更長時間），完成率達(dá)到60%或更高[40]。

綜上所述，在MPM確診后，臨床上通常采用綜合方法進(jìn)行治療：化療可改善MPM患者的生存率且聯(lián)合化療比單藥更有效;多模式療法（手術(shù)、化療和放療）可能會有獲益，但需要進(jìn)一步研究來確定這種益處的大小和負(fù)責(zé)任的方式;放射療法可以與其他療法組合使用。對大于50 Gy的劑量，建議采用先進(jìn)的放射治療技術(shù)來優(yōu)化局部控制并避免過度毒性[41-42];姑息性放療可有效緩解MPM引起的疼痛或其他癥狀;免疫療法和靶向療法也在積極試驗(yàn)研究基礎(chǔ)上展現(xiàn)出更廣闊的前景[43]。

MPM目前仍是死亡率較高的惡性腫瘤。關(guān)于MPM的病因診斷與治療也處于不斷發(fā)展的狀態(tài)。傳統(tǒng)化療是治療MPM的基石;分子靶向治療，即為在細(xì)胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是一個基因片段，也可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個蛋白分子），來設(shè)計與其相對應(yīng)的治療藥物，此藥物進(jìn)入體內(nèi)之后會特異地選擇相應(yīng)的致癌位點(diǎn)來相結(jié)合，通過各種作用方式使癌細(xì)胞特異性死亡，而腫瘤組織周圍的正常組織細(xì)胞卻不會受累及，所以分子靶向治療又有“生物導(dǎo)彈”的稱號。此治療方式對MPM敏感突變的患者療效非常顯著，成為目前治療MPM的主要方案;MPM免疫治療，即為將機(jī)體的免疫系統(tǒng)激活，之后憑借自身的免疫機(jī)能殺滅腫瘤組織和癌細(xì)胞。同以往的手術(shù)、化療、放療和靶向治療不一樣的是，免疫治療針對的靶標(biāo)是人體自身的免疫系統(tǒng)，而不是腫瘤組織或細(xì)胞。且免疫治療極有可能成為MPM患者治療的新的治療方法。而無論是化療、靶向治療還是免疫治療，進(jìn)一步研究藥物毒性反應(yīng)與臨床獲益之間的關(guān)系是必不可少的。

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（收稿日期：2019-01-03） （本文編輯：程旭然）