腦卒中后血管性認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素分析及發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)

歐春影，李傳玲，安曉雷，李曉賓，郭靖，許可

(徐州市中心醫(yī)院，江蘇徐州221000)

血管性認(rèn)知功能障礙(VCI)是指由腦血管病危險(xiǎn)因素(如高血壓病、糖尿病和高脂血癥等)、明顯或不明顯的腦血管病(如腦梗死、腦白質(zhì)變性、微出血等)引起的從輕度認(rèn)知功能損害到癡呆的一大類綜合征，涵蓋了VCI從輕到重整個(gè)發(fā)病過(guò)程[1]。VCI是迄今為止發(fā)現(xiàn)的惟一可防治的癡呆類型，早期治療可從一定程度上逆轉(zhuǎn)病情[2]。卒中是全世界死亡及殘疾的第二大原因[3]，認(rèn)知功能障礙是卒中常見(jiàn)的并發(fā)癥[4]。鑒于目前治療癡呆的藥物十分有限，如何早期識(shí)別VCI患者并采取措施預(yù)防或延遲癡呆的發(fā)生發(fā)展則顯得極其重要[5]。目前國(guó)內(nèi)外發(fā)表了大量關(guān)于VCI危險(xiǎn)因素的研究，薈萃上述研究結(jié)論發(fā)現(xiàn)，VCI與高齡、低教育水平、心房纖顫(房顫)、多次卒中、左頸動(dòng)脈系統(tǒng)梗死、多發(fā)梗死、失語(yǔ)、大量飲酒、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦萎縮、大于1/4白質(zhì)總量的腦白質(zhì)病性、腦室擴(kuò)大、高同型半胱氨酸(Hcy)血癥等有關(guān)。多個(gè)觀察性研究己證實(shí)，對(duì)相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行早期干預(yù)可在一定程度上降低輕度認(rèn)知功能障礙或癡呆的發(fā)病率。研究卒中后認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)工具對(duì)于篩查高危患者、給予早期干預(yù)非常重要。然而上述相關(guān)研究沒(méi)有涉及相關(guān)聯(lián)的危險(xiǎn)因素群對(duì)VCI發(fā)病的影響，更沒(méi)有根據(jù)這些危險(xiǎn)因素群對(duì)VCI發(fā)病的影響進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層以預(yù)測(cè)VCI在特定時(shí)間內(nèi)的發(fā)生率。因此，本研究分析了腦卒中后VCI危險(xiǎn)因素群，觀察不同危險(xiǎn)因素群的患者腦卒中后6個(gè)月內(nèi)VCI的發(fā)生率，制訂VCI風(fēng)險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)，為VCI的早期預(yù)防和治療提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2014年10月～2016年12月在徐州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的缺血性腦血管病患者，均經(jīng)CT或MRI檢查證實(shí)診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>45歲；②最大橫徑≥1.5 cm的單個(gè)病灶，或5個(gè)以上橫徑≥0.5 cm的病灶，或海馬區(qū)、Broca區(qū)、額葉前部、Wernicke區(qū)、顳葉前部等重要認(rèn)知功能區(qū)2個(gè)以上橫徑≥0.5 cm的病灶；③單個(gè)肢體癱瘓，肌力≤3級(jí)，或兩個(gè)以上肢體癱瘓，肌力<4級(jí)；④一般生命體征穩(wěn)定，沒(méi)有意識(shí)障礙；⑤給予知情告知，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有腦腫瘤患者；②NIHSS評(píng)分<3分或>21分；③近期有出血傾向者；④嚴(yán)重的心、肝、腎等臟器功能障礙患者(>正常值1.5倍)；⑤不能或不愿配合完成蒙特利爾認(rèn)知量表(MOCA)者；⑥既往存在認(rèn)知障礙者(MOCA評(píng)分<26分)；⑦合并精神及心理疾病患者。共有獲得隨訪的1 518例患者進(jìn)入研究，其中男956例(63.57%)、女562例(36.43%)；根據(jù)2011版中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組編寫的《血管性認(rèn)知障礙診治指南》標(biāo)準(zhǔn)，非VCI患者816例(53.75%)、VCI患者702例(46.25%)。

1.2 一般資料收集及危險(xiǎn)因素記錄 一般資料收集：收集入選患者的人口學(xué)資料(姓名、性別、年齡、受教育年限)。腦卒中危險(xiǎn)因素記錄：將高血壓病、糖尿病、脂質(zhì)代謝紊亂、冠心病、房顫、高Hcy血癥、高尿酸、吸煙、飲酒記錄為危險(xiǎn)因素。對(duì)患者進(jìn)行簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)和流調(diào)用抑郁量表(CED-S)調(diào)查。如果MMSE評(píng)分小于依據(jù)文化程度修訂的界值(文盲≤21分，小學(xué)≤24分，初中及以上≤28分)，需要繼續(xù)MOCA測(cè)試，如果MOCA評(píng)分<26分，評(píng)定為存在認(rèn)知障礙。同時(shí)從上述大于MMSE評(píng)分界值的患者中抽取一定比例的患者進(jìn)行MOCA測(cè)試。

1.3 VCI風(fēng)險(xiǎn)量表的制作及驗(yàn)證 對(duì)年齡、合并腦卒中危險(xiǎn)因素(高血壓病、糖尿病、脂代謝紊亂、冠心病)情況、梗死部位、梗死灶數(shù)量等危險(xiǎn)因素群進(jìn)行賦分，制作VCI風(fēng)險(xiǎn)量表。記錄患者卒中后6個(gè)月VCI發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 腦卒中后VCI的危險(xiǎn)因素 單因素分析顯示年齡、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、額顳葉梗死、梗死灶數(shù)量≥3個(gè)及冠心病與腦卒中后VCI發(fā)生有關(guān)。見(jiàn)表1。將單因素分析結(jié)果采用逐步代入Logistic回歸方程進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示年齡(OR=2.016，95%CI1.014～2.109)、高血壓病(OR=2.354，95%CI1.897～2.245)、糖尿病(OR=1.489，95%CI1.054～1.956)、高脂血癥(OR=1.134，95%CI1.011～1.130)、額顳葉梗死(OR=3.124，95%CI1.167～3.012)、梗死灶數(shù)量≥3個(gè)(OR=2.451，95%CI1.077～2.783)及冠心病(OR=2.784，95%CI1.122～2.303)是腦卒中后VCI的危險(xiǎn)因素(P均<0.05)。

表1 腦卒中后VCI危險(xiǎn)因素單因素分析結(jié)果

2.2 VCI風(fēng)險(xiǎn)量表賦分及腦卒中患者卒中后6個(gè)月VCI發(fā)生率 根據(jù)“2.1”結(jié)果，對(duì)年齡、腦卒中常見(jiàn)危險(xiǎn)因素(高血壓病、糖尿病、脂代謝紊亂、冠心病)、梗死部位、梗死灶數(shù)量等危險(xiǎn)因素群進(jìn)行賦分，制作VCI風(fēng)險(xiǎn)量表。年齡<65歲計(jì)1分，≥65歲計(jì)2分；腦卒中常見(jiàn)危險(xiǎn)因素(高血壓病、糖尿病、脂代謝紊亂、冠心病)0個(gè)計(jì)0分，1個(gè)計(jì)1分，≥2個(gè)計(jì)2分；非額顳葉梗死計(jì)1分，額顳葉梗死計(jì)2分；梗死灶數(shù)量<3個(gè)計(jì)1分，梗死灶數(shù)量≥3個(gè)計(jì)2分。量表各項(xiàng)的總分最低3分，最高8分。入選患者中，量表評(píng)分為3分者239例，發(fā)生VCI 54例，發(fā)生率為22.54%；量表評(píng)分4分者240例，發(fā)生VCI 67例，發(fā)生率為27.92%；5分者243例，發(fā)生VCI 74例，發(fā)生率為30.45%；6分者275例，發(fā)生VCI 132例，發(fā)生率為48.00%；7分者263例，發(fā)生VCI 170例，發(fā)生率為64.64%；8分者258例，發(fā)生VCI 205例，發(fā)生率為79.46%。卒中后VCI發(fā)生率隨著量表總分分值的增加而增加，在6分左右時(shí)，出現(xiàn)了較明顯的拐點(diǎn)。

2.3 腦卒中后VCI的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè) 采用ROC曲線分析VCI風(fēng)險(xiǎn)量表預(yù)測(cè)腦卒中后VCI的準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示曲線下面積為0.732(95%CI0.706～0.759，P=0.000)，最佳截?cái)嘀禐?分，對(duì)應(yīng)的敏感度為72.2%，特異度為64.8%。見(jiàn)表2。以ROC曲線確定的最佳截?cái)嘀禐榻纾瑢⒛X卒中后患者分為低危組(VCI風(fēng)險(xiǎn)量表評(píng)分<6分)和高危組(VCI風(fēng)險(xiǎn)量表評(píng)分≥6分)。低危組患者722例，發(fā)生VCI 195例(27.01%)。高危組患者796例，發(fā)生VCI 507例(63.69%)。高危組和低危組患者腦卒中后VCI發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003，χ2=8.561)。

表2 VCI風(fēng)險(xiǎn)量表評(píng)分預(yù)測(cè)腦卒中后VCI的ROC曲線結(jié)果(%)

3 討論

VCI的危險(xiǎn)因素正逐漸被闡明。本研究對(duì)腦卒中后VCI的危險(xiǎn)因素也進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，單因素分析篩選出了年齡、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、額顳葉梗死、梗死灶數(shù)量≥3個(gè)及冠心病為危險(xiǎn)因素；Logistic分析結(jié)果顯示，年齡、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、額顳葉梗死、梗死灶數(shù)量≥3個(gè)及冠心病是腦卒中后VCI的危險(xiǎn)因素。

對(duì)于VCI，高血壓是最常見(jiàn)的可控危險(xiǎn)因素。合理的控制血壓，可降低血管性癡呆的發(fā)生[6]。高血壓主要通過(guò)影響腦代謝和破壞腦結(jié)構(gòu)而損害認(rèn)知功能。持續(xù)高血壓狀態(tài)影響腦組織血液灌注，引起腦白質(zhì)變性，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能減退[7]。高脂血癥可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，引起血管狹窄，血流減慢。Ullrich等[8]報(bào)道高血脂可減少脂質(zhì)類神經(jīng)元的數(shù)量及降低皮層乙酰膽堿的水平；高膽固醇會(huì)導(dǎo)致記憶力下降、脂質(zhì)紊亂、炎癥和腦微小血管出血，這些均可導(dǎo)致VCI。糖尿病會(huì)導(dǎo)致血管破壞、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮損傷、炎癥因子釋放、顱內(nèi)高胰島素狀態(tài)、胰島素抵抗、低血糖等，導(dǎo)致神經(jīng)生化改變和多種代謝紊亂，最終導(dǎo)致VCI。Gudala等[9]研究表明糖尿病患者VCI發(fā)生率是非糖尿病患者的1.27倍。研究表明心臟病(包括心肌梗死、心功能不全、房顫、冠心病、心瓣膜病等)也是血管性癡呆的危險(xiǎn)因素[10，11]。Liu等[12]研究表明，心臟疾病與VCI有關(guān)聯(lián)性，早期減輕心血管負(fù)擔(dān)，可延緩癡呆的發(fā)生。結(jié)合本研究危險(xiǎn)因素分析結(jié)果，將高血壓、糖尿病、高血脂、冠心病納入VCI風(fēng)險(xiǎn)量表的賦分項(xiàng)。

年齡是VCI的不可控制性危險(xiǎn)因素。隨著年齡增長(zhǎng)，VCI的發(fā)生率逐漸增高[13]。在65歲以上的人群中，每增長(zhǎng)5歲，VCI發(fā)病率增加1倍[13]。VCI發(fā)生與腦卒中患者的梗死灶部位關(guān)系密切[14]，推測(cè)可能與腦梗死破壞了前額-皮質(zhì)下環(huán)路有關(guān)[15]。額、頂、顳葉梗死后患者注意力明顯受損，同時(shí)頂葉梗死還伴有記憶顯著下降[16]。研究表明，VCI發(fā)生與腦梗死灶數(shù)量有關(guān)，梗死灶數(shù)量越多，VCI發(fā)生率越高。除了重要部位的梗死，在皮質(zhì)下部位，梗死灶的數(shù)量與認(rèn)知障礙間的相關(guān)性比梗死體積更密切[17]。腦梗死可致腦組織缺血缺氧，引起局部或廣泛的腦組織結(jié)構(gòu)及功能改變。多梗死灶所致的皮質(zhì)及皮質(zhì)下廣泛損害可引起較嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙[18]。Pendlebury等[19]報(bào)道，腦梗死灶超過(guò)2個(gè)的患者VCI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。結(jié)合上述研究結(jié)果，筆者遂將年齡、梗死部位、梗死灶數(shù)量納入VCI風(fēng)險(xiǎn)量表的賦分項(xiàng)。

目前關(guān)于卒中后認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)量表不多，對(duì)于卒中后認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)分級(jí)更少，以至于腦卒中后VCI的早期預(yù)防不能得到很好的開展。有學(xué)者[20]對(duì)意大利地區(qū)207例首次急性卒中患者在入院時(shí)采用MOCA量表等評(píng)價(jià)認(rèn)知功能，并于6～9個(gè)月后進(jìn)行全面認(rèn)知功能評(píng)估，發(fā)現(xiàn)MOCA量表能夠預(yù)測(cè)卒中后認(rèn)知功能降礙。本研究觀察了不同危險(xiǎn)因素群對(duì)腦卒中患者的影響，制訂了VCI風(fēng)險(xiǎn)量表。研究結(jié)果表明，該量表對(duì)VCI有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值(最佳截?cái)嘀禐?分，敏感度為72.2%，特異度為64.8%)，而預(yù)測(cè)敏感度、特異度不如MOCA量表，原因可能是VCI風(fēng)險(xiǎn)量表是評(píng)估卒中患者發(fā)生VCI的風(fēng)險(xiǎn)，且是基于相關(guān)性危險(xiǎn)因素的評(píng)分量表，而MOCA量表本身就是認(rèn)知功能篩查工具。本研究制訂的VCI風(fēng)險(xiǎn)量表強(qiáng)調(diào)的是卒中患者發(fā)生VCI的危險(xiǎn)分級(jí)，并不與疾病癥狀直接相關(guān)，而是強(qiáng)調(diào)可干預(yù)性；通過(guò)干預(yù)危險(xiǎn)因素，降低MOCA評(píng)分，從而降低卒中后6個(gè)月VCI的發(fā)生率，且可對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，進(jìn)一步減輕對(duì)腦功能的損害。

本研究也存在一定局限性：本研究納入的對(duì)象全部來(lái)自在三甲醫(yī)院住院的卒中患者，相對(duì)來(lái)說(shuō)輕度卒中患者較少，試驗(yàn)中也排除了特別嚴(yán)重的卒中患者及不能配合的患者，因此本研究中的VCI發(fā)生率與所有卒中患者的實(shí)際情況有一定差異，VCI風(fēng)險(xiǎn)量表無(wú)法完全預(yù)測(cè)整體卒中患者發(fā)生VCI的風(fēng)險(xiǎn)。