加味異功散在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化化療中的應(yīng)用研究*

王賽賽 姚圓圓 盧雯雯 陸 森

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 浙江 杭州 310003

由于結(jié)直腸癌起病隱匿，約25%的患者在確診時(shí)就已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移且當(dāng)時(shí)未轉(zhuǎn)移的患者超過(guò)50%會(huì)進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[1]。結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中最常見(jiàn)的靶器官是肝臟。目前對(duì)于有肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者，手術(shù)切除是唯一可能治愈的方法。但遺憾的是所有肝轉(zhuǎn)移病人中只有不足25%可以切除，如何提高肝轉(zhuǎn)移瘤的切除率一直是研究的熱點(diǎn)。筆者采用加味異功散聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移脾虛證68例，取效較好，茲報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料：將本院肛腸外科2014～2016年收治的可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移符合脾虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分組。脾虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]及《中醫(yī)消化病診療指南》[3]。共有147例患者入組，其中對(duì)照組79例，男42例，女37例，治療組68例，男40例，女28例。入組患者年齡47～75歲之間，中位年齡63歲，對(duì)照組年齡≥60歲49例，＜60歲30例，治療組年齡≥60歲41例，＜60歲27例。肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≥2個(gè)對(duì)照組49例，治療組40例；肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目＜2個(gè)對(duì)照組30例，治療組28例。腫瘤位于結(jié)腸者對(duì)照組31例，治療組28例；腫瘤位于直腸者對(duì)照組48例，治療組40例。兩組臨床資料均衡（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次接受轉(zhuǎn)化化療的潛在可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者；②經(jīng)CT或MRI檢查評(píng)估為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移潛在可切除，原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶可測(cè)量；③原發(fā)灶經(jīng)病理活檢確診；④患者確診前未接受過(guò)任何抗腫瘤治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤評(píng)估為不可切除，或合并腹腔廣泛轉(zhuǎn)移、除肝臟外的其他器官轉(zhuǎn)移者；②合并嚴(yán)重并發(fā)癥，需要行急診手術(shù)或者介入治療者；③既往有抗腫瘤治療史；④拒絕行化學(xué)治療者，化學(xué)治療禁忌癥者，強(qiáng)烈要求直接同期手術(shù)患者；⑤不滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的患者。

2 治療方法

兩組患者根據(jù)體重均給予mFOLFOX6標(biāo)準(zhǔn)方案：奧沙利鉑85mg/m2靜脈輸注2小時(shí)，第1天；亞葉酸鈣400mg/m2靜脈輸注2小時(shí)，第1天；氟尿嘧啶400mg/m2靜脈推注，第1天，然后1200mg/m2/d，2天持續(xù)靜脈輸注（總量2400mg/m2，輸注48小時(shí)），每?jī)芍苤貜?fù)。治療組同時(shí)給予加味異功散基本方：黨參、茯苓、川楝子各12g，白術(shù)、烏藥、炒神曲、炙甘草、陳皮各10g，延胡索、海螵蛸各15g，煅瓦楞子30g，小茴香、廣木香各6g。每日1劑，水煎服，對(duì)照組不予加味異功散方。

3 療效觀察

3.1 評(píng)價(jià)指標(biāo)：①藥物不良反應(yīng)：按國(guó)際通用化療不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)CTCAEv4.0分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)。②化療有效率：參考RECIST標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。③CEA水平：化療后下降＞20ng/ml為有效，下降＜20ng/ml為穩(wěn)定，增加＞20ng/ml為無(wú)效。④生活質(zhì)量評(píng)分：采用Kamofsky計(jì)分法，治療后評(píng)分提高＞20分為顯效；提高10～20分為有效；提高＜10分至下降＜10分為穩(wěn)定；下降＞10分為惡化。⑤中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)：參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則試行》中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定中醫(yī)證侯積分，并根據(jù)該積分評(píng)價(jià)中醫(yī)證候療效。⑥營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估：根據(jù)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查量表NRS2OO2對(duì)化療患者結(jié)束前后進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估。⑦患者轉(zhuǎn)化化療后每4個(gè)周期進(jìn)行評(píng)估，達(dá)到手術(shù)根治性要求的且患者有手術(shù)意愿的，均在化療停止后15～30天內(nèi)接受手術(shù)治療。

3.2 結(jié)果：分述如下。

147例患者中除判定為PD的19名患者因更改化療方案及判定為可行根治性手術(shù)的30例退出，其余98例均完成12個(gè)周期化療（對(duì)照組54例，治療組44例）。

3.2.1 兩組療效比較：對(duì)照組CR12例，PR36例，SD20例，PD11例，總緩解率60.8%，疾病控制率86.1%；治療組CR15例，PR30例，SD15例，PD8例，總緩解率66.2%，疾病控制率88.2%。兩組總緩解率及疾病控制率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3.2.2 CEA水平變化：對(duì)照組有效18例，穩(wěn)定20例，無(wú)效16例，總有效率33.3%；治療組有效17例，穩(wěn)定15例，無(wú)效12例，總有效率38.6%。兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3.2.3 生活質(zhì)量評(píng)分：見(jiàn)表1。

表1 兩組Kamofsky評(píng)分的比較

3.2.4 兩組中醫(yī)證候積分療效比較：見(jiàn)表2。

表2 兩組中醫(yī)證候療效比較

3.2.5 兩組營(yíng)養(yǎng)狀況比較：見(jiàn)表3。

表3 完成12周化療后兩組營(yíng)養(yǎng)狀況比較

3.2.6 兩組化療不良反應(yīng)比較：治療組白細(xì)胞減少及血小板下降、以惡心嘔吐為主的消化道反應(yīng)、周圍神經(jīng)炎的病變均較對(duì)照組輕，具有顯著性差異（P＜0.05）。但腹瀉癥狀兩組間無(wú)明顯差別（P＞0.05）。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較

3.2.7 兩組手術(shù)切除率比較：對(duì)照組共有18例接受手術(shù)，治療組亦為18例，兩組無(wú)明顯差別（P＞0.05）。

4 體會(huì)

對(duì)于潛在可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者轉(zhuǎn)化治療應(yīng)選擇有較高反應(yīng)率且最大限度縮小腫瘤體積的治療方案，但尚沒(méi)有特別明確的最佳聯(lián)合方案。目前比較常用的為FOLFOX和FOLFIRI方案。文獻(xiàn)報(bào)道，該兩種方案均可使20%左右最初不可切除肝轉(zhuǎn)移灶的患者轉(zhuǎn)化為可切除，且5年無(wú)病生存率可達(dá)30%～40%[4]。筆者本次觀察發(fā)現(xiàn)mFOLFOX6標(biāo)準(zhǔn)化療方案可使24.5%（36/147）的患者轉(zhuǎn)化為肝臟可切除，與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果類似。雖然治療組（26.47%）略高于對(duì)照組（22.78%），但兩組之間無(wú)顯著性差異，說(shuō)明加味異功散并不能明顯改善患者對(duì)mFOLFOX6的敏感性。同時(shí)筆者發(fā)現(xiàn)加味異功散亦不能使病人的總緩解率及血清CEA水平改變，與文獻(xiàn)報(bào)道的一致[5]。但治療組出現(xiàn)的不良反應(yīng)均較輕，通過(guò)相應(yīng)的處理治療后均可恢復(fù)，無(wú)因嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致患者終止治療。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，結(jié)直腸癌的發(fā)生多因飲食不節(jié)，過(guò)食肥甘厚膩，酒漿或不潔之物，致濕熱內(nèi)蘊(yùn)；或恣食生冷，中陽(yáng)被遏，寒濕滯腸，致脾不健運(yùn)，濕熱或寒濕毒邪積聚腸內(nèi)而漸生腫塊。臨床研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者中脾虛證是常見(jiàn)的證型之一，在治療用藥上頻率較高的也是健脾益氣類中藥[6]。異功散出自《小兒藥證直訣》，具有益氣健脾，理氣和胃之功效。益氣健脾以扶正，誠(chéng)所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”，因改善了患者的脾虛癥狀，可從一定程度上增強(qiáng)患者自身免疫功能。有研究表明，健脾和胃扶助正氣等有助于一定程度上穩(wěn)定或延緩腫瘤進(jìn)展，改善癥狀，提高生活質(zhì)量[7]。本次觀察結(jié)果表明，加味異功散聯(lián)合mFOLFOX6方案化療可以改善患者的生活質(zhì)量、營(yíng)養(yǎng)狀況和化療帶來(lái)的不良反應(yīng)，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。