ALT、Ca聯(lián)合檢測在甲狀腺乳頭狀癌篩查中臨床價(jià)值

王 雪，馮 杰，高艷紅，鄭 榮，顏光濤

（1.解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心，北京100853；2.河北省故城縣醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 衡水253800）

甲狀腺癌其病變部位在頭頸部，是多見的惡性腫瘤之一，盡管在所有惡性腫瘤中約占1% ～2%，但其占內(nèi)分泌惡性腫瘤的91.1%。乳頭狀甲狀腺癌約占甲狀腺癌75%是特別多見的類型。近年來，尤其是乳頭狀甲狀腺癌發(fā)病率顯著增加，正是因?yàn)檫@樣，早診斷早治療提高甲狀腺乳頭狀癌長期生存率，具有關(guān)鍵作用。甲狀腺乳頭狀癌的判斷主要是通過穿刺病理學(xué)檢查及影像學(xué)檢查輔助診斷，現(xiàn)階段判斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性在臨床上最有效的手段是細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查。盡管測定良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)用細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)區(qū)分的靈敏度是93%，但特異性只有75%。因此還需要其他有效的輔助檢查手段來協(xié)助診斷甲狀腺癌，這是本課題的研究意義所在。相比較而言，生化指標(biāo)的檢測是在患者住院前后過程中必須要做的檢測，具有普遍性、經(jīng)濟(jì)壓力小、方便、快速等優(yōu)點(diǎn)。甲狀腺與肝臟之間緊密聯(lián)系，肝功能影響和骨密度水平影響對甲狀腺癌已經(jīng)得到普遍證實(shí)。此研究中的分析目的是，探討微量元素指標(biāo)和肝功能指標(biāo)在甲狀腺乳頭狀癌篩查中的臨床意義，為甲狀腺乳頭狀癌篩查提供參考。

材料和方法

1 研究資料

甲狀腺乳頭狀癌組146例，同時(shí)選取106例經(jīng)超聲檢查及病理確診的在解放軍總醫(yī)院住院的甲狀腺乳頭狀結(jié)節(jié)患者，204例在解放軍總醫(yī)院進(jìn)行健康體檢人員為對照。納入標(biāo)準(zhǔn)：①解放軍總醫(yī)院住院經(jīng)病理及影像學(xué)確診的患者；②住院前沒有在其他醫(yī)院接受治療的患者；③入院醫(yī)治前均檢查如下項(xiàng)目：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、肌酐（Cre）、尿素（BUN）、尿酸（UA）、直接膽紅素（DBIL）、鈣（Ca）、磷（P）、總膽紅素（TBIL）、堿性磷酸酶（ALP）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）十三項(xiàng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①自身免疫性疾病患者；②合并其他類型原發(fā)性腫瘤患者；③所收集數(shù)據(jù)不全患者。三組年齡和性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。

2 臨床材料

收集2018年1月至2019年5月資料進(jìn)行分析：（1）在解放軍總醫(yī)院病理確診且病例資料完整的甲狀腺乳頭狀癌患者146例，年齡：44.2±11.1歲，男29例，女117例；（2）甲狀腺乳頭狀結(jié)節(jié)患者106例，年齡：44.6±11.1歲，男22例，女84例；（3）同期在解放軍總醫(yī)院進(jìn)行健康體檢人員204例，年齡：44.1±11.8歲，男43例，女161例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①解放軍總醫(yī)院進(jìn)行健康體檢；②體檢均檢查生化項(xiàng)目。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有免疫系統(tǒng)疾病史；②并發(fā)其他原發(fā)性腫瘤患者；③急性或慢性感染。三組之間年齡和性別差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 方法

分別記錄收集這三組對象在病例查詢軟件上的年齡、性別等基本信息以及手術(shù)病理情況和患者住院期間或治療前相關(guān)生化指標(biāo)：AST、ALT、TP、ALB、ALP、GGT、BUN、UA、Cre、Ca和P的檢測結(jié)果，這些指標(biāo)均在羅氏COBAS-C701上使用羅氏原裝試劑測得；TBIL和DBIL在羅氏COBAS-C701上使用日本和光試劑測得。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

1 肝功能、腎功能、鈣和磷的單因素分析

甲狀腺乳頭狀癌患者的AST、ALP、BUN、GGT、Ca水平顯著低于甲狀腺乳頭狀結(jié)節(jié)組與正常對照組，DBIL、ALT、Cre、UA水平明顯低于正常對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。三組間TP、ALB、TBIL和P水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。見表1。

表1 三組檢測指標(biāo)比較

2 二分類Logistic回歸分析

通過SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對肝功能、腎功能、鈣和磷進(jìn)行二分類Logistic回歸分析，選用Backwork Wald方式進(jìn)行指標(biāo)篩選，發(fā)現(xiàn)ALT和Ca在回歸模型中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.01），見表2。二分類Logistic回歸模型的診斷準(zhǔn)確度為79.8%，其中甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺乳頭狀結(jié)節(jié)的診斷準(zhǔn)確度分別82.9%和75.5%（見圖1）。甲狀腺乳頭狀癌與對照組的診斷準(zhǔn)確度分別是25.3%和86.5%，其二分類Logistic回歸模型的診斷準(zhǔn)確度為60.7%。

表2 基于ALT、Ca建立的二分類Logistic回歸模型

圖1 基于ALT、Ca的二分類Logistic回歸模型診斷效能

3 ALT與Ca及其組合對甲狀腺乳頭狀癌的診斷性能

基于二分類Logistic回歸模型，繪制ROC曲線。ALT與Ca指標(biāo)組合較為理想（AUC＝0.86，95%CI：0.81～0.91），取約登指數(shù)最大時(shí)特異性為82.9%，靈敏度為76.4%（見表3，圖2）。

表3 ALT、Ca及其組合對甲狀腺乳頭狀癌的診斷性能比較

圖2 基于ALT、Ca及其組合的ROC曲線

討 論

甲狀腺乳頭狀癌逐年上升的發(fā)病率，讓人們健康遭到嚴(yán)重威脅。因此，及早發(fā)現(xiàn)特異性和靈敏度較高的指標(biāo)對甲狀腺乳頭狀癌測定、診斷及治療變得非常重要。目前篩查甲狀腺癌的檢測有頸部彩超、核素掃描、CT、甲狀腺穿刺活檢和血清腫瘤標(biāo)志物、生化指標(biāo)檢測等，方便人們作為日常查體項(xiàng)目。本文希望從普通的生化檢測指標(biāo)中發(fā)現(xiàn)可以更好的篩查甲狀腺乳頭狀癌的指標(biāo)及組合。

本研究中納入的生化指標(biāo)有ALT、AST、TP、ALB、DBIL、TBIL、ALP、BUN、Urea、Cre、Ca和P等十余項(xiàng)。其中甲狀腺乳頭狀結(jié)節(jié)和甲狀腺乳頭狀癌之間ALT、AST、DBIL、ALP、GGT、BUN、Urea、Cre和Ca（＜0.05）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將九項(xiàng)指標(biāo)納入二分類Logistic回歸模型中，發(fā)現(xiàn)ALT和Ca的特異性為82.9%，靈敏度為76.4%，其聯(lián)合檢測的診斷準(zhǔn)確度為79.8%。因此主要分析了ALT和Ca對甲狀腺乳頭狀癌篩查的臨床價(jià)值。

甲狀腺與肝臟之間關(guān)系密切。ALT在肝細(xì)胞中存在最多，整個(gè)肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶水平約占血中水平的100倍，且比血清中活性高2850倍。眾所周知，ALT是肝損傷的敏感指標(biāo)，在王森文獻(xiàn)中有提到甲狀腺癌患者ALT水平升高。但在本研究中，甲狀腺癌組ALT和甲狀腺結(jié)節(jié)組患者ALT顯著低于正常對照組。有研究表明，炎癥在惡性腫瘤的發(fā)展和發(fā)生中起到著重要作用。炎癥環(huán)境會增多細(xì)胞變異的時(shí)機(jī)，加速變異細(xì)胞繁殖，增進(jìn)癌癥產(chǎn)生。大量文章中提到在乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、晚期胃腸癌、甲狀腺癌、食管癌患者中術(shù)前缺乏維生素B6。同時(shí)，維生素B6在血液中的水平下降越顯著，說明炎癥作用過程越強(qiáng)，利用維生素B6增多。在體內(nèi)維生素B6活化的形式是磷酸吡哆醛，朱柏林提到患者缺乏磷酸吡哆醛，ALT 在血清中的活性會明顯下降。JANSONIUS指出維生素B6缺乏的患者，其血清中ALT活性會明顯降低。所以在本研究中，甲狀腺癌組ALT和甲狀腺結(jié)節(jié)組患者ALT顯著低于正常對照組，可能由于炎癥因素造成維生素B6缺乏導(dǎo)致。

在人體中鈣（Ca）是含量最多的微量元素，可以調(diào)控各種器官和組織的正常功能。Ca也參與了多種細(xì)胞生理、生化過程，是機(jī)體內(nèi)應(yīng)用廣泛且存在的信號離子，稱之為細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使。鈣離子作為鈣敏感受體（CaSR）重要配體，發(fā)揮了細(xì)胞間第一信使作用。在YANG等文章中提到，CaSR在癌癥的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。尤其是在腫瘤的發(fā)展中，提供了抵抗細(xì)胞凋亡的作用，甚至鈣離子的不平衡還被認(rèn)為可以作為癌細(xì)胞的一種標(biāo)志。維生素D屬于脂溶性維生素，有利于促進(jìn)鈣的吸收與利用，在王彬華的報(bào)道中提到，維生素D降低可能與甲狀腺癌有關(guān)，高水平的維生素D可能會降低患甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。有文章中提到，腫瘤與微量元素的發(fā)生發(fā)展存在一定關(guān)系，對甲狀腺有調(diào)節(jié)作用。在本研究中，可能由于維生素D的降低導(dǎo)致正常對照組和甲狀腺結(jié)節(jié)組Ca顯著高于甲狀腺癌組患者。

最近幾年關(guān)于腫瘤患者的生化項(xiàng)目研究結(jié)果有很多，但是檢測項(xiàng)目的單一，存在靈敏度和特異性較低等問題。本研究采用生化相關(guān)指標(biāo)16項(xiàng)，發(fā)現(xiàn)ALT聯(lián)合Ca在回歸模型中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.01），在本研究中的ROC曲線（AUC＝0.86，95%CI：0.81～0.91）。目前為止，ALT和Ca組合在甲狀腺癌中的報(bào)道較少，這為輔助診斷甲狀腺癌提供了一個(gè)新的思路，也為臨床提供甲狀腺癌篩查的的理論依據(jù)。

綜上，本研究受限于樣本量少，某些研究結(jié)果可能重復(fù)性較差，缺乏代表性等很多不足之處。因此評價(jià)此組合的診斷價(jià)值，還需要控制混雜因素，進(jìn)一步將樣本量擴(kuò)大，深入的分析甲狀腺癌相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素。