二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療對多囊卵巢綜合征不孕癥患者雌孕激素、排卵率、妊娠率的影響

陳航華，賀青蓉，張宇，劉翠嫻

（廣東省佛山市高明區(qū)人民醫(yī)院 1.婦產(chǎn)科；2.檢驗(yàn)科，廣東 佛山 528500）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome,PCOS）是導(dǎo)致女性不孕的常見因素，發(fā)病率5%～10%，主要有月經(jīng)失調(diào)、多毛、肥胖、雙側(cè)卵巢增大、雄激素過高及胰島素抵抗等表現(xiàn)，其確切發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，一般認(rèn)為與遺傳、營養(yǎng)、睡眠、內(nèi)分泌及氧化應(yīng)激等相關(guān)［1］。PCOS 不孕癥的藥物治療主要以口服避孕藥為主，如國內(nèi)最常使用的炔雌醇環(huán)丙孕酮（達(dá)英-35），但其作為PCOS 治療的一線藥物仍有爭議，部分研究認(rèn)為低劑量激素避孕藥可能導(dǎo)致代謝異常，增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，隨著PCOS 不孕癥的認(rèn)識(shí)愈加深入，其治療方向從促排卵轉(zhuǎn)向改善胰島素抵抗，國外學(xué)者認(rèn)為胰島素增敏劑二甲雙胍能夠作為PCOS 藥物治療的首選，聯(lián)合使用效果較好［2-3］。為探討二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療PCOS 不孕癥的效果，以期為臨床治療提供依據(jù)，本文開展了如下研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已獲得倫理委員會(huì)的備案和批準(zhǔn)，收集2017年 1月至2018年11月本院收治的PCOS不孕癥患者114 例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：具有稀發(fā)排卵或不排卵及雄性激素高等表現(xiàn)，經(jīng)超聲、造影等檢查確診為PCOS 不孕癥，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用婦科內(nèi)分泌學(xué)》［4］；有正常性生活意欲妊娠；年齡18～40 歲；自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：免疫性不孕等其他原因?qū)е碌牟辉校蛔訉m或輸卵管畸形；對研究藥物過敏或有禁忌證；近期服用影響研究結(jié)果藥物；肝腎功能不全；惡性腫瘤；精神分裂等精神疾??；無法配合者。將其以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（n=57）和對照組（n=57）。觀察組年齡24～35（31.21±3.36）歲，體重指數(shù)24～28 （26.68±2.70） kg/m2，不孕年限為1～5（2.00±0.42）年；對照組年齡 23～39（32.06±3.36）歲，體重指數(shù) 23～30（27.76±3.00） kg/m2，不孕年限為1～6（2.11±0.50）年；經(jīng)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，兩組基本資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組患者接受炔雌醇環(huán)丙孕酮治療，觀察組患者接受鹽酸二甲雙胍片聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療，其中炔雌醇環(huán)丙孕酮廠家、批準(zhǔn)文號、規(guī)格分別為：上海信誼天平藥業(yè)有限公司；國藥準(zhǔn)字 H20094005；醋酸環(huán)丙孕酮 2 mg，炔雌醇0.035 mg；鹽酸二甲雙胍片廠家、批準(zhǔn)文號、規(guī)格分別為：濟(jì)南恒基制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H37021405；0.25 g。炔雌醇環(huán)丙孕酮服用方法為：1 片/次，一日一次，口服，月經(jīng)第5 d 開始服用，3 w 為一周期；鹽酸二甲雙胍片服用方法為：500 mg/次，一日3 次，口服，3 w 為一周期。兩組患者均連續(xù)治療3 個(gè)月經(jīng)周期，進(jìn)行隨訪追蹤。

1.3 觀察指標(biāo)

①雌孕激素：治療前后，收集患者血液標(biāo)本統(tǒng)一檢測雌二醇（estradiol,E2）、促黃體生成素（luteotropic hormone,LH）、促卵泡刺激素（folliclestimulating hormone,FSH），檢測方法為電化學(xué)發(fā)光法。②卵泡發(fā)育情況：治療后，以彩色多普勒超聲檢查患者卵泡發(fā)育、子宮發(fā)育情況，記錄成熟卵泡數(shù)目、成熟卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度。③排卵率、妊娠率及安全性：服藥期間，每周以B 超檢測卵泡生長情況，優(yōu)勢卵泡（直徑＞16 mm）出現(xiàn)至卵泡直徑達(dá)到18 mm 即記錄為有排卵；妊娠檢查方法為B 超，B 超可見胎心搏動(dòng)即為妊娠；記錄兩組患者服藥期間不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)均以SPSS 19.0 處理，計(jì)量資料如雌孕激素等以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)（在符合正態(tài)分布且組間方差齊的情況下）和非參數(shù)檢驗(yàn)（非正態(tài)分布和/或方差不齊的情況下）；計(jì)數(shù)資料如妊娠率、排卵率等以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組雌孕激素比較

治療3 個(gè)周期后，兩組E2、FSH 水平均較治療前升高，LH 較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組治療 3 個(gè)周期后的 E2、FSH 水平高于對照組 （P＜0.05），LH 水平低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組雌孕激素比較 （±s）

表1 兩組雌孕激素比較 （±s）

組別觀察組對照組t組間值P組間值例數(shù)57 E2/(pmol/L)LH/(IU/L)FSH/(IU/L)images/BZ_54_236_1734_409_1972.pngimages/BZ_54_409_1734_539_1972.pngimages/BZ_54_539_1734_765_1972.pngimages/BZ_54_765_1734_988_1972.pngimages/BZ_54_988_1734_1193_1972.png57images/BZ_54_236_2032_409_2270.pngimages/BZ_54_409_2032_539_2270.pngimages/BZ_54_539_2032_765_2270.png16.14 0.000images/BZ_54_765_2032_988_2270.png5.35 0.000images/BZ_54_988_2032_1193_2270.png5.91 0.000

2.2 兩組卵泡發(fā)育狀況比較

治療3 個(gè)周期后，觀察組成熟卵泡數(shù)目高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組成熟卵泡直徑和子宮內(nèi)膜厚度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組卵泡發(fā)育狀況比較 （±s）

表2 兩組卵泡發(fā)育狀況比較 （±s）

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)57 57成熟卵泡數(shù)目/個(gè)1.65±0.40 1.30±0.35 4.972 0.000成熟卵泡直徑/mm 19.12±2.02 18.64±1.59 1.410 0.161子宮內(nèi)膜厚度/mm 9.27±1.24 9.24±1.06 0.139 0.890

2.3 兩組排卵率、妊娠率及安全性比較

治療3 個(gè)周期后，觀察組87.72%的排卵率和35.09%（20/57）的妊娠率高于對照組的64.91%（37/57）和17.54%（10/57），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療3 個(gè)周期期間，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生情況為：惡心1 例，腹痛1 例，腹瀉1 例，頭痛1 例；對照組出現(xiàn)腹瀉1 例，腹痛1 例；觀察組7.02%（4/57）的不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組的3.51%（2/57）相較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組排卵率、妊娠率及安全性比較 例（%）

3 討論

PCOS 不孕癥可占據(jù)女性無排卵性不孕總數(shù)的75%，作為一類以內(nèi)分泌失調(diào)、代謝異常為主要表現(xiàn)的排卵障礙性疾病，大部分患者能夠通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、促進(jìn)優(yōu)勢卵泡生長以取得妊娠的效果［5］。但目前PCOS 不孕癥的治療方案仍無定論，治療藥物多樣，尋找安全、有效的治療方案十分重要［6］。

本研究對比鹽酸二甲雙胍片聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療和炔雌醇環(huán)丙孕酮單獨(dú)治療的效果，在雌孕激素水平的比較上發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后的E2、FSH 水平改善更佳。炔雌醇環(huán)丙孕酮主要成分是醋酸環(huán)丙孕酮、炔雌醇，作為一類復(fù)合口服避孕藥，其直接作用于子宮內(nèi)膜，抑制子宮內(nèi)膜的過度增生，對雄激素、促性腺激素、LH、雄激素激活相關(guān)蛋白等有抑制作用，競爭性結(jié)合雄激素受體，降低卵巢源性雄激素水平，改善雄激素過高引起的多毛、痤瘡等臨床癥狀，多數(shù)研究表明，其單獨(dú)治療的效果并不理想［7］，本研究對照組患者雌孕激素有一定的改善，但改善效果不如觀察組的原因，如周知等［8］的研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用炔雌醇環(huán)丙孕酮的LH、E2及FSH 等激素水平的改善效果明顯差于聯(lián)合用藥。二甲雙胍為國內(nèi)外2 型糖尿病首選治療藥物，在糖尿病的藥物治療中占據(jù)重要地位，有可靠的降糖效果和良好的耐受性［9］。由于胰島素抵抗、糖代謝異常和生殖功能障礙是PCOS 不孕癥主要的疾病表現(xiàn)和病理基礎(chǔ)［10］，二甲雙胍作為一類胰島素增敏劑，能夠抑制肝臟葡萄糖的分泌，同時(shí)能夠影響PCOS 不孕癥患者顆粒細(xì)胞的分泌功能，調(diào)節(jié)FSH、E2及黃體酮等激素表達(dá)平衡，促進(jìn)卵泡發(fā)育和排卵［11］，表2可見觀察組患者成熟卵細(xì)胞數(shù)目明顯高于對照組，說明二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮從不同途徑、不同靶點(diǎn)改善患者胰島素抵抗和內(nèi)分泌失調(diào)，最終達(dá)到調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、創(chuàng)造排卵有利條件的目的，使得觀察組排卵率、妊娠率優(yōu)于對照組。覃慶媛等［12］納入84 例PCOS 不孕癥患者進(jìn)行相似研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥排卵率和妊娠率分別為73.81%、52.38%，明顯高于單獨(dú)用藥的52.38%和28.57%，本研究觀察組的妊娠率和排卵率不同于其觀察組結(jié)果，可能與排卵和妊娠受多種因素影響有關(guān)，但可以說明聯(lián)合用藥療效較單獨(dú)用藥更為顯著。在安全性方面，聯(lián)合用藥并未明顯增加不良反應(yīng)，安全性可靠。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮可有效調(diào)節(jié)PCOS 不孕癥患者雌孕激素水平，改善內(nèi)分泌失調(diào)和胰島素抵抗癥狀，有利于排卵和妊娠，且安全性可靠，可作為PCOS 不孕癥治療的較佳選擇。