雙環(huán)醇治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎的臨床療效

王小紅，王江濤

（鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 小嬰兒科，河南 鄭州 450000）

嬰兒巨細(xì)胞病毒性（cytomegalovirus,CMV）肝炎是指人類巨細(xì)胞病毒感染致黃疸、肝大、肝功能異常，嚴(yán)重者可致患兒死亡的肝臟疾?。?］，臨床研究表明，嬰幼兒是巨細(xì)胞病毒感染的主要對(duì)象，且臟器損傷嚴(yán)重［2］。現(xiàn)今，對(duì)嬰兒CMV 肝炎的治療方案存在爭(zhēng)議，治療療效不顯著。本研究應(yīng)用雙環(huán)醇聯(lián)合更昔洛韋、熊去氧膽酸治療2016年9月至2018年8月本院住院的120 例小嬰兒CMV肝炎，取得了顯著的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入對(duì)象

選取本院 120 例 2016年 9月至 2018年 8月住院并確診為CMV 性肝炎的小嬰兒（年齡1～4 個(gè)月）。隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各60 例，對(duì)照組男34 例，女26 例，治療組男37 例，女23 例，（χ2=0.310,P=0.577＞0.05）、年齡（兩組比較t=0.842,P=0.204＞0.05）、體重 （兩組比較t=1.054,P=0.156＞0.05）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。診斷均符合文獻(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。納入對(duì)象標(biāo)準(zhǔn)：符合上述文獻(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且乙肝全套及感染4 項(xiàng)均陰性，EB 病毒、單純皰疹病毒、風(fēng)疹病毒均陰性。患兒父母均為非近親結(jié)婚，發(fā)病前無(wú)輸血或手術(shù)史，無(wú)靜脈營(yíng)養(yǎng)史。均簽署相關(guān)臨床研究知情同意書。排除對(duì)象標(biāo)準(zhǔn)：藥物和中毒性肝炎、遺傳代謝性疾病者、先天性膽管畸形以及對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者。入選對(duì)象均為1～4 個(gè)月小嬰兒，足月出生，生后3～5 d 出現(xiàn)黃疸，持續(xù)1 個(gè)月黃疸未消退。所有入選對(duì)象均通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方案

給予熊去氧膽酸（Losan Pharma GmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字H20150365）、維生素C（遂成藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41023317）及更昔洛韋注射液（南京海辰藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050156）5 mg/kg 靜脈滴注，每12 h 一次，2 周。治療組在此基礎(chǔ)上加用雙環(huán)醇片（北京協(xié)和藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20040467）1 mg/（kg·次），口服 2 次/d，2 周。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

治療前后分別抽取兩組患兒外周靜脈血，檢測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，又稱谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase,ALT）、堿性磷酸酶 （alkaline phosphatase,ALP）、總膽紅素（total bilirubin,TBIL）、直接膽紅素（direct bilirubin,DBIL）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptidase,γ-GT）、血CMV-IgM 及血 CMV-DNA。療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)［4］，治愈：黃疸癥狀完全消失，肝功能恢復(fù)正常，肝臟和脾臟體積基本正常；有效：黃疸癥狀基本消失，肝功能基本恢復(fù)正常，肝臟和脾臟體積略微縮?。粺o(wú)效：黃疸癥狀和肝功能無(wú)任何改善，肝臟和脾臟體積無(wú)變化。總有效率=（治愈例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)。CMV 病毒轉(zhuǎn)陰率：治療4 周后，采集患兒外周血檢測(cè)CMV-IgM 及CMV DNA，CMVIgM 陰性或 CMV DNA＜500×102copies/ml 為 CMV轉(zhuǎn)陰，CMV 轉(zhuǎn)陰例數(shù)/觀察例數(shù)=CMV 病毒轉(zhuǎn)陰率；不良反映發(fā)生率：治療4 周后患兒出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、血細(xì)胞減少及貧血等例數(shù)/觀察例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

研究中所有數(shù)據(jù)均在SPSS 16.0 軟件運(yùn)行處理。計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)量資料組間組內(nèi)比較分別采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能變化情況

兩組治療前肝功能比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，治療組 ALT、TBIL、DBIL、ALP、GGT低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組肝功能指標(biāo)比較 （±s）

表1 兩組肝功能指標(biāo)比較 （±s）

注：與對(duì)照組治療后比較，1）P＜0.05；2）P＜0.01。

ALT/(u/L)TBIL/(μmol/L)DBIL/(μmol/L)例數(shù)60 ALP/(u/L)γ-GT/(u/L)images/BZ_42_237_2680_490_2893.pngimages/BZ_42_490_2680_667_2893.pngimages/BZ_42_667_2680_992_2893.pngimages/BZ_42_992_2680_1289_2893.png組別治療組對(duì)照組images/BZ_42_1289_2680_1592_2893.pngimages/BZ_42_1592_2680_1890_2893.pngimages/BZ_42_1890_2680_2243_2893.png60images/BZ_42_237_2946_490_3159.pngimages/BZ_42_490_2946_667_3159.pngimages/BZ_42_667_2946_992_3159.pngimages/BZ_42_992_2946_1289_3159.pngimages/BZ_42_1289_2946_1592_3159.pngimages/BZ_42_1592_2946_1890_3159.pngimages/BZ_42_1890_2946_2243_3159.png

2.2 兩組CMV轉(zhuǎn)陰情況

治療4 周后兩組比較，治療組血CMV-IgM 及尿CMV-DNA 轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組CMV 轉(zhuǎn)陰情況比較

2.3 兩組不良反應(yīng)情況

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較 例

3 討論

巨細(xì)胞病毒是人類先天性病毒感染中最常見(jiàn)的病毒之一［5］。全球新生兒先天性CMV 感染的流行率總體為0.2%～2.0%［6］。上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院圍生期CMV 感染患兒占總住院患兒的平均比例為1.1%［7］，中國(guó)山東濟(jì)南地區(qū)，在孕期CMV潛伏感染產(chǎn)婦的新生兒中為0.9%［8］。本研究選取本院 2016年 9月至 2018年 8月住院并確診為CMV 性肝炎的小嬰兒120 例為入選對(duì)象，在性別、體重及月齡上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。小月齡組患兒感染巨細(xì)胞病毒后癥狀不一，先天性CMV 感染中，10%～15% 可出現(xiàn)以下癥狀：聽力障礙、視力障礙、黃疸、肝脾腫大、出血、小頭畸形及大腦鈣化等，偶見(jiàn)眼畸形、心臟畸形和心肌炎等［9］。因而早期診斷治療至關(guān)重要。

更昔洛韋屬于廣譜抗DNA 病毒藥物，是目前治療CMV 感染的首選藥物［10］，它可競(jìng)爭(zhēng)性抑制DNA 聚合酶，阻止病毒DNA 的延長(zhǎng)及復(fù)制，同時(shí)具有較高的靶細(xì)胞選擇性，可終止活動(dòng)期病毒對(duì)肝細(xì)胞的損害，起到良好的抗病毒作用［11-12］。熊去氧膽酸可促進(jìn)肝臟和膽管細(xì)胞分泌膽汁，抵抗疏水性膽汁酸的細(xì)胞毒性作用，同時(shí)能夠抑制內(nèi)源性膽汁酸的吸收，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜減緩肝細(xì)胞損傷［13］。雙環(huán)醇能夠抑制自由基與膜大分子的共價(jià)結(jié)合，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜的完整性［14］，可提高抗氧化能力，保護(hù)線粒體和細(xì)胞核免受氧化損傷，維持肝細(xì)胞膜的穩(wěn)定性［15-17］。

本研究應(yīng)用雙環(huán)醇片聯(lián)合更昔洛韋、熊去氧膽酸治療小嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎，結(jié)果顯示，治療前后，生化指標(biāo)均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，治療組血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、直接膽紅素、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平下降更明顯，效果更顯著（P＜0.05），治療組治療后血清病毒抗體及DNA 復(fù)制轉(zhuǎn)陰率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。3 種藥物治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎最終結(jié)果與其他學(xué)者研究結(jié)果是一致的，劉艷紅等［1］應(yīng)用雙環(huán)醇聯(lián)合更昔洛韋治療嬰兒巨細(xì)胞病毒性肝炎肝功能恢復(fù)時(shí)間更快，病毒轉(zhuǎn)陰率更高；李敏等［17］觀察到腺苷蛋氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸治療巨細(xì)胞病毒感染疾病恢復(fù)時(shí)間更快。不同的是本研究選用了3 種藥物治療，藥物相互作用尚不明確，這更值得筆者進(jìn)一步研究。

而兩組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說(shuō)明增加雙環(huán)醇保肝治療后并未加重患兒不良反應(yīng)的發(fā)生，因而，筆者報(bào)告雙環(huán)醇聯(lián)合更昔洛韋及熊去氧膽酸治療巨細(xì)胞病毒性肝炎有顯著的臨床療效，聯(lián)合用藥效果更佳，且本研究并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，保證了治療的安全性，對(duì)患兒的預(yù)后及正常生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)明顯影響，這與前兩位學(xué)者的研究結(jié)果相一致，缺陷的是，由于本研究納入數(shù)據(jù)相對(duì)較小，尚缺乏大樣本的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，故而，筆者需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來(lái)進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果。但是，筆者仍然相信雙環(huán)醇聯(lián)合更昔洛韋及熊去氧膽酸在保肝、退黃及巨細(xì)胞病毒轉(zhuǎn)陰上，療效顯著，值得廣大臨床醫(yī)師應(yīng)用推廣。