促紅細(xì)胞生成素對晚期卵巢癌經(jīng)紫杉醇化療所致神經(jīng)毒性損傷的保護(hù)作用研究

成 莉，李 琳，邢 輝

紫杉醇聯(lián)合順鉑是目前推薦的卵巢癌的一線治療方案，以紫杉醇為基礎(chǔ)的治療是復(fù)發(fā)性卵巢癌的有效治療方案[1]?；熕幬锏目褂薪z分裂作用常導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)的損傷?；熞鸬纳窠?jīng)損傷的常見癥狀有感覺異常、感覺遲鈍、麻木及疼痛[2]；非自主神經(jīng)損傷也常與紫杉醇的化療有關(guān)。因此，為減輕化療藥物引起的神經(jīng)毒性，許多研究在不斷探索新的化療方案組合，臨床發(fā)現(xiàn)使用促紅細(xì)胞生成素(EPO)能夠減輕化療患者誘發(fā)的貧血[3]。同時(shí)近期研究結(jié)果表明，EPO能夠產(chǎn)生潛在的神經(jīng)保護(hù)作用，EPO及其受體可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及星形膠質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)[4]。EPO具有抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡并減少糖尿病模型大鼠神經(jīng)功能障礙的作用[5]。但EPO對化療藥物引起的神經(jīng)損傷是否具有保護(hù)作用尚不明確。本研究選取本院以紫杉醇為化療基礎(chǔ)的卵巢癌患者，觀察EPO對化療引起的神經(jīng)損害的保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2009年2月—2012年3月在我院收治的晚期(Ⅲ～Ⅳ期)卵巢癌患者124例，年齡45～65歲，平均(55.1±6.5)歲?；颊呔鸦橐延g(shù)后腫瘤標(biāo)本均經(jīng)病理檢查證實(shí)。病理類型：漿液性癌76例，黏液性癌7例，子宮內(nèi)膜樣癌7例，透明細(xì)胞癌8例，混合癌16例，癌肉瘤10例。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO )分期：Ⅲ期78例，Ⅳ期46例?；颊呔冉邮苁状渭?xì)胞減滅術(shù)，然后行以紫杉醇為基礎(chǔ)的化療，當(dāng)血紅蛋白<100 g/L時(shí)行EPO皮下注射。根據(jù)患者是否接受EPO及術(shù)后早期或術(shù)后晚期接受EPO治療將患者分為早期EPO組(n=41)、晚期EPO組(n=40)和非EPO組(n=43)。

1.2 治療方法 首次細(xì)胞減滅術(shù)：手術(shù)范圍為全子宮、大網(wǎng)膜、雙附件、盆腔淋巴結(jié)清掃、闌尾切除。再行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)。盡可能使得腫瘤直徑<2 cm。經(jīng)過首次細(xì)胞減滅術(shù)后患者腹腔內(nèi)單個(gè)殘留灶最大直徑>1 cm者39例，而≤1 cm者85例。2例行腹壁轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，4例行外陰轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)。

術(shù)后化療：3組患者均采用紫杉醇聯(lián)合順鉑的化療方案，紫杉醇135 mg/m2，順鉑70 mg/m2。化療時(shí)間為最少6個(gè)療程，每個(gè)療程為3周。

EPO治療：當(dāng)患者化療前血紅蛋白<100 g/L時(shí)給予EPO皮下注射，3次/周，劑量為每次150 U/kg。監(jiān)測患者血紅蛋白變化，當(dāng)血紅蛋白>150 g/L時(shí)停止EPO皮下注射。術(shù)后前2個(gè)療程內(nèi)接受EPO治療的患者納入早期EPO組，術(shù)后第4個(gè)療程及以后接受EPO治療者納入晚期EPO組。未接受EPO治療者則納入非EPO組。

1.3 神經(jīng)毒性評估 采用癌癥治療功能評估/婦科腫瘤神經(jīng)毒性問卷(FACT/GOG-NTX)進(jìn)行神經(jīng)毒性評估。問卷共4個(gè)問題，每個(gè)問題根據(jù)患者感受分為0～4分?？偡?分為0級(jí)，1～4分為1級(jí)，5～8分為2級(jí)，9～12分為3級(jí)，13～16分為4級(jí)。0級(jí)代表無神經(jīng)毒性，1～4級(jí)代表有神經(jīng)毒性，且神經(jīng)毒性程度隨級(jí)別的增加而加重。

1.4 貧血分級(jí) 根據(jù)血紅蛋白水平進(jìn)行分級(jí)：90～100 g/L為1級(jí)，60～89 g/L為2級(jí)，30～59 g/L為3級(jí)，0～29 g/L為4級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 3組患者的年齡、病理類型、分化程度、FIGO分期間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。化療前，非EPO組血紅蛋白水平高于早期EPO組和晚期EPO組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 神經(jīng)毒性比較 早期EPO組、晚期EPO組、非EPO組神經(jīng)毒性損害發(fā)生率分別為24.4%(10/41)、42.5%(17/40)、53.5%(23/43)。3組患者神經(jīng)毒性分級(jí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=6.862，P=0.032，見表2)。

注：FIGO分期=國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期；*為t值；與非EPO組比較，△P<0.05

表2 3組患者神經(jīng)毒性分級(jí)比較〔n(%)〕

2.3 貧血分級(jí)與早期EPO組神經(jīng)毒性關(guān)系 不同貧血分級(jí)患者神經(jīng)毒性損傷分級(jí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=-3.810,P<0.05，見表3)。

表3 早期EPO組不同貧血分級(jí)患者神經(jīng)毒性分級(jí)比較〔n(%)〕

Table3 Comparison of the neurological toxicity grading between the early EPO patients with the different anemia degree

貧血分級(jí)例數(shù)0級(jí)1～2級(jí)3～4級(jí)1～2級(jí)2826(929)2(71)0 3～4級(jí)13 5(385) 5(385)3(230)

2.4 血紅蛋白變化趨勢 化療前，早期EPO組患者血紅蛋白低于其他兩組(F=16.83，P=0.014)。隨著EPO的治療，早期EPO組血紅蛋白逐漸升高；非EPO組血紅蛋白逐漸下降；晚期EPO組血紅蛋白在第4個(gè)化療療程時(shí)明顯下降，第6個(gè)療程時(shí)血紅蛋水平有所回升。第6個(gè)療程時(shí)，3組患者血紅蛋白水平間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.78，P=0.381，見圖1)。

圖1 3組患者血紅蛋白變化趨勢

2.5 3組發(fā)生神經(jīng)毒性損傷的最早時(shí)間與紫杉醇用量比較 早期EPO組發(fā)生神經(jīng)毒性損傷最早時(shí)間晚于其他兩組(P<0.05)。早期EPO組最早發(fā)生神經(jīng)毒性損傷時(shí)紫杉醇用量多于其他兩組(P<0.05)。非EPO組發(fā)生神經(jīng)毒性損傷的時(shí)間早于其他兩組(P<0.05)，且發(fā)生神經(jīng)毒性損傷時(shí)使用紫杉醇的量少于其他兩組(P<0.05，見表4)。

Table4 Comparison of paclitaxel dosage and neurotoxicity occurred earliest time in the three groups

組別例數(shù)發(fā)生神經(jīng)毒性損傷的最早時(shí)間(周)最早發(fā)生神經(jīng)毒性損傷時(shí)紫杉醇用量(mg)早期EPO組41123±22 7853±675 晚期EPO組40107±16? 5116±617? 非EPO組43 77±12?△ 3542±475?△F值23592677P值00070004

注：與早期EPO組比較，*P<0.05；與晚期EPO組比較，△P<0.05

3 討論

據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，每年卵巢癌的發(fā)病人數(shù)約為20萬人，死亡人數(shù)高達(dá)12.5萬人。卵巢癌的病死率在所有婦科腫瘤中居首位，在多種抗腫瘤藥物中天然植物提取的抗腫瘤藥物所占的比例最大。據(jù)統(tǒng)計(jì)，紫杉醇類抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用已經(jīng)占到了一線抗腫瘤藥物的44%。紫杉醇引起的神經(jīng)毒性也一直困擾著臨床醫(yī)生。紫杉醇在化療中引起的神經(jīng)毒性損害常導(dǎo)致患者肢體麻木、疼痛，甚至引起活動(dòng)障礙，嚴(yán)重者可迫使患者停藥，影響化療效果；部分患者雖然能夠忍耐紫杉醇帶來的神經(jīng)毒性損傷，但也會(huì)在一定程度上影響其日后的生存質(zhì)量[6]。

紫杉醇是從紅豆杉科植物中提取的一種二萜類化合物。紫杉醇抗癌譜較廣，其能夠通過穩(wěn)定微管干擾微管動(dòng)力進(jìn)而激活紡錘體檢查點(diǎn)，促使細(xì)胞周期阻滯于G2/M期，抑制細(xì)胞分裂，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[7-8]。紫杉醇的臨床毒副作用包括骨髓抑制、惡心、嘔吐等，外周神經(jīng)毒性作用也是其重要的毒副作用之一。有研究顯示，對大鼠注射紫杉醇后檢測其脊髓、腦組織、背根神經(jīng)節(jié)和坐骨神經(jīng)組織中的紫杉醇水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)紫杉醇在外周神經(jīng)中的水平最高，而在中樞神經(jīng)中水平最低[9]。紫杉醇進(jìn)入人體后首先在本根神經(jīng)節(jié)內(nèi)聚集，然后沿著其軸突分支向外周及中樞傳遞。有研究表明，紫杉醇可引起A-纖維和C-纖維的自發(fā)放電，引起神經(jīng)纖維和髓鞘軸突發(fā)生腫脹，軸突內(nèi)線粒體可呈空泡狀[10]。病變神經(jīng)周圍受到反復(fù)刺激后發(fā)生脫髓鞘病變，進(jìn)而出現(xiàn)各種不同表現(xiàn)的神經(jīng)毒性反應(yīng)。

EPO是由腎臟分泌的一種低分子糖蛋白，其主要作用為促進(jìn)造血前體細(xì)胞的增殖和分化，調(diào)節(jié)紅細(xì)胞的再生。然而近來研究表明EPO還能起到神經(jīng)保護(hù)作用[11]。Signore等[12]研究表明，EPO可以激活A(yù)kt途徑抑制6-羥基多巴誘導(dǎo)的多巴胺能細(xì)胞的凋亡。EPO還能抑制缺血區(qū)域的白細(xì)胞浸潤，減輕炎癥程度，還具有抗氧化應(yīng)激、減少氧自由基的形成、抑制神經(jīng)元凋亡的作用。在體外實(shí)驗(yàn)中，EPO還能夠促進(jìn)海馬神經(jīng)元表達(dá)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的再生、分化和存活[13-16]。

本研究選取以紫杉醇為化療基礎(chǔ)的卵巢癌化療患者，根據(jù)其是否具有EPO使用適應(yīng)證對其應(yīng)用EPO，比較早期EPO組、晚期EPO組及非EPO組患者神經(jīng)毒性的差異，結(jié)果顯示早期EPO組、晚期EPO組及非EPO組神經(jīng)毒性損害發(fā)生率分別為24.4%、42.5%、53.5%。本研究根據(jù)不同貧血程度對早期EPO組患者進(jìn)行再分組，發(fā)現(xiàn)3～4級(jí)貧血患者中8例發(fā)生神經(jīng)毒性，其中3例發(fā)生3～4級(jí)神經(jīng)毒性，1～2級(jí)貧血患者中無發(fā)生3～4級(jí)神經(jīng)毒性者。由于晚期EPO組最初未發(fā)生貧血狀態(tài)，所以僅對早期EPO組不同貧血狀態(tài)進(jìn)行了分析。應(yīng)用EPO后，各組患者的血紅蛋白也隨著化療療程的進(jìn)展得到了不同程度的改善，非EPO組患者隨著化療療程的增加其血紅蛋白水平呈逐漸下降趨勢，至化療第6個(gè)療程時(shí)，3組血紅蛋白水平間無明顯差異。早期EPO組發(fā)生神經(jīng)毒性損傷的最早時(shí)間晚于其他兩組，其最早發(fā)生神經(jīng)毒性損傷時(shí)紫杉醇用量為(785.3±67.5)mg，均明顯高于其他兩組。這也表明，早期應(yīng)用EPO后患者發(fā)生神經(jīng)毒性的時(shí)間較晚、耐受性較好，發(fā)生神經(jīng)毒性時(shí)其接受的紫杉醇用量較高，能夠達(dá)到更好的化療效果。

綜上所述，EPO能夠減輕以紫杉醇為基礎(chǔ)化療的Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者的神經(jīng)毒性損傷。早期應(yīng)用EPO能夠更好地降低患者發(fā)生神經(jīng)毒性的發(fā)生率，延長最早發(fā)生神經(jīng)毒性的時(shí)間，提高最早發(fā)生毒性時(shí)紫杉醇的用量。由于本研究樣本量有限，在今后的研究中應(yīng)該擴(kuò)大樣本量，對患者的生活質(zhì)量及EPO用量與化療效果、紫杉醇用量進(jìn)行相關(guān)分析，為臨床應(yīng)用EPO提供更多的證據(jù)。

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