美沙拉嗪聯(lián)合附子理中丸治療脾腎陽(yáng)虛證潰瘍性結(jié)腸炎的效果及對(duì)血清HIF-1α、SOCS-3水平的影響

盧本銀 史仁杰

[摘要] 目的 探討美沙拉嗪聯(lián)合附子理中丸治療脾腎陽(yáng)虛證潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的效果及對(duì)血清低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子-3（SOCS-3）水平的影響。 方法 選擇脾腎陽(yáng)虛證UC患者共120例隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組。對(duì)照組患者接受美沙拉嗪治療，治療組患者給予美沙拉嗪聯(lián)合附子理中丸治療。比較兩組的臨床治療效果、血清炎癥因子、HIF-1α、SOCS-3水平。 結(jié)果 治療組的臨床治療有效率高于對(duì)照組（P<0.05）。治療后治療組的各項(xiàng)中醫(yī)證候積分均小于對(duì)照組（P<0.05）。治療后患者炎癥水平均顯著緩解，其中治療組血清IL-6、IL-8和TNF-α均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。術(shù)前兩組HIF-1α和SOCS-3無(wú)顯著差異（P>0.05），術(shù)后均顯著改善，術(shù)后治療組HIF-1α顯著低于對(duì)照組，而SOCS-3顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。 結(jié)論 美沙拉嗪聯(lián)合附子理中丸治療脾腎陽(yáng)虛證UC可更好降低患者炎癥水平，緩解臨床癥狀，并且進(jìn)一步的研究顯示附子理中丸與美沙拉嗪聯(lián)合使用可進(jìn)一步降低HIF-1α水平，上調(diào)SOCS-3水平，提高預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 潰瘍性結(jié)腸炎;美沙拉嗪;脾腎陽(yáng)虛證;附子理中丸;低氧誘導(dǎo)因子-1α;細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子-3

[中圖分類號(hào)] R285.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）16-0030-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of mesalazine combined with Fuzilizhong pills in the treatment of ulcerative colitis （UC） and the levels of serum hypoxia-inducible factor-1α （HIF-1α） and cytokine signal transduction factor-3（SOCS-3）. Methods A total of 120 patients with UC were randomly divided into the control group and the treatment group. The control group received mesalazine treatment， and the treatment group was treated with mesalazine combined with Fuzilizhong pills. The clinical therapeutic effects， serum inflammatory factors， HIF-1α， and SOCS-3 levels were compared between the two groups. Results The clinical treatment efficiency of the treatment group was higher than that of the control group（P<0.05）. After treatment， the TCM syndrome scores of the treatment group were smaller than those of the control group（P<0.05）. The inflammatory levels of the patients were significantly relieved after treatment， and the serum IL-6， IL-8 and TNF-α in the treatment group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. There was no significant difference between HIF-1α and SOCS-3 in the two groups before operation（P>0.05）， and the HIF-1α and SOCS-3 improved significantly after operation. The HIF-1α in the treatment group was significantly lower than that in the control group and the SOCS-3 in the treatment group was significantly higher than that of the control group after operation （P<0.05）. Conclusion Mesalazine combined with Fuzilizhong pills can better reduce the inflammatory level of patients and relieve clinical symptoms. And further studies show that the combination of Fuzilizhong pills can further reduce the level of HIF-1α up-regulation of SOCS-3 and improve the prognosis.

[Key words] Ulcerative colitis; Mesalazine; Syndrome of spleen and kidney Yang deficiency; Fuzilizhong pills; Hypoxia-inducible factor-1α; Cytokine signal transduction factor-3

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種常見(jiàn)的炎癥性腸病，UC的病程長(zhǎng)，若得不到及時(shí)有效的治療會(huì)引起病情的反復(fù)或加重，甚至引起腸穿孔、腸出血的嚴(yán)重后果，威脅生命，但是目前尚無(wú)治療UC的標(biāo)準(zhǔn)方法[1]。UC患者病程遷延反復(fù)，長(zhǎng)期腹瀉易損傷脾陽(yáng)，因此臨床上脾腎陽(yáng)虛證是UC常見(jiàn)的中醫(yī)分型。美沙拉嗪作為一種水楊酸抑制劑，可直接抑制炎癥治療UC[2]。近年來(lái)臨床研究證實(shí)中藥在UC的治療中有著重要作用，研究也顯示美沙拉嗪聯(lián)合中藥劑可顯著提高對(duì)UC的療效[3]。附子理中丸對(duì)于脾腎陽(yáng)虛證UC具有較好的作用，并且聯(lián)合美沙拉嗪使用可改善預(yù)后，但是目前國(guó)內(nèi)關(guān)于美沙拉嗪聯(lián)合附子理中丸治療UC的研究極少[4]。低氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）與UC的嚴(yán)重程度有關(guān)，可反映UC患者的預(yù)后情況[5]。細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子-3（suppressor of cytokine signaling-3，SOCS-3）可通過(guò)靶向JAK/STATs通路調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，從而參與UC的發(fā)生和發(fā)展[6]。本次研究通過(guò)前瞻性方法，分析美沙拉嗪聯(lián)合附子理中丸對(duì)脾腎陽(yáng)虛證UC的療效，并通過(guò)分析血清HIF-1α、SOCS-3的水平分析治療預(yù)后，并探討其治療機(jī)制，為臨床更好的治療UC提供新思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2017年3月～2018年3月間的脾腎陽(yáng)虛證UC患者共120例，其中男68例，女52例，年齡27～65歲，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，兩組的基本資料比較無(wú)顯著性差異（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究已經(jīng)獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡20～65歲;（2）符合西醫(yī)[7]中關(guān)于UC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)符合脾腎陽(yáng)虛證表現(xiàn)。腹脹，腹痛綿綿，喜溫喜按，畏寒怕冷，大便稀溏甚至完谷不化，精神疲憊，舌質(zhì)淡胖或有齒痕，舌苔白滑，脈沉遲無(wú)力;（3）患者簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）過(guò)去3個(gè)月內(nèi)曾使用過(guò)水楊酸制劑治療者;（2）合并美沙拉嗪或中藥禁忌證者;（3）合并惡性腫瘤者;（4）哺乳或妊娠期婦女。

1.3 方法

兩組患者均接受基礎(chǔ)治療，包括維持電解質(zhì)及酸堿平衡，并給予營(yíng)養(yǎng)護(hù)理。對(duì)照組患者使用美沙拉嗪（葵花藥業(yè)，H19980148）治療，口服，每次1 g，每日3次。治療組患者接受美沙拉嗪聯(lián)合附子理中丸治療，美沙拉嗪使用方法與對(duì)照組相同，附子理中丸（北京同仁堂，Z20044273）口服，水蜜丸一次6 g，每日3次。兩組患者均接受8周的治療。

1.4觀察指標(biāo)

（1）臨床療效：對(duì)兩組患者的治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)[7]，分為完全緩解、顯效、有效和無(wú)效;（2）中醫(yī)證候療效：根據(jù)文獻(xiàn)[9]對(duì)患者的中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)估，分?jǐn)?shù)越低提示療效越好;（3）血清炎癥指標(biāo)及HIF-1α、SOCS-3：在治療前后抽取外周血，靜置后離心取血清，ELISA檢測(cè)樣本中白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、HIF-1α、SOCS-3;（4）不良反應(yīng)：記錄兩組患者用藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]? 表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

治療組的臨床治療有效率96.67%（58/60）高于對(duì)照組的83.33%（50/60），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者的中醫(yī)證候積分比較

治療后治療組的腹痛、腹瀉、血便、里急后重積分均小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者治療前后的炎癥指標(biāo)水平變化情況比較

組內(nèi)比較，兩組患者治療后的血清IL-6、IL-8和TNF-α水平均顯著低于治療前（P<0.05）;組間比較，治療前兩組患者的血清IL-6、IL-8和TNF-α水平之間差異均不顯著（P>0.05），治療后治療組的血清IL-6、IL-8和TNF-α水平均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表4。

2.4 兩組患者治療前后的血清HIF-1α和SOCS-3水平變化情況比較

組內(nèi)比較，兩組患者治療后的血清HIF-1α水平均顯著低于治療前（P<0.05），血清SOCS-3水平均顯著高于治療前（P<0.05）;組間比較，治療前兩組患者的血清HIF-1α、SOCS-3水平之間的差異均不顯著（P>0.05），治療后治療組患者的血清HIF-1α水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05），血清SOCS-3水平顯著高于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表5。

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對(duì)照組共出現(xiàn)惡心嘔吐2例，頭痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0%（3/60）;治療組共出現(xiàn)惡心嘔吐3例，頭痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.7%（4/60）。癥狀均較輕無(wú)需特殊處理，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)顯著差異（χ2=0.478，P=0.659）。

3 討論

UC是一種病程長(zhǎng)、易反復(fù)發(fā)作的疾病，其活動(dòng)性在治療過(guò)程中處于不斷變化的過(guò)程，因此在UC的治療過(guò)程中及時(shí)抑制炎癥對(duì)緩解癥狀具有重要意義，目前關(guān)于UC的發(fā)病機(jī)制尚不明確[10]。對(duì)于重癥的UC患者，手術(shù)治療可獲得較好的效果，而對(duì)于輕中度的UC患者，藥物治療是首選，但仍無(wú)特效的治療方法。美沙拉嗪通過(guò)劑量依賴性的減少前列腺素的合成并抑制脂肪氧化酶活性，從而減少炎癥因子的生成治療UC，而一些患者單純使用美沙拉嗪治療的效果欠佳，中藥聯(lián)合美沙拉嗪是近年來(lái)治療UC的一個(gè)好的思路[11]。

附子理中丸最早起源于宋代，在《太平惠民和劑局方》中被記載，最近也有研究顯示，附子理中藥方對(duì)于脾腎陽(yáng)虛證UC具有一定的作用[12]。本次研究主要探討美沙拉嗪聯(lián)合附子理中丸治療脾腎陽(yáng)虛證UC的效果，結(jié)果顯示在治療2個(gè)月后，治療組患者具有更高的治療有效率，并且治療后治療組患者的中醫(yī)癥候評(píng)分更低，提示癥狀緩解更顯著。此外，治療后治療組的IL-6、IL-8和TNF-α均顯著低于對(duì)照組。在中醫(yī)UC屬于泄瀉、痢疾范疇，而附子理中丸中的附子補(bǔ)火助陽(yáng)、散寒止痛可治療脾泄冷痢;干姜辛熱燥烈，主入脾胃經(jīng)，長(zhǎng)于溫中散寒，健運(yùn)脾陽(yáng)。二者合用，具有溫補(bǔ)脾陽(yáng)、散寒止痛的功效。白術(shù)、炙甘草主性溫，可健脾運(yùn)脾，除濕止瀉，緩急止痛;干姜、白術(shù)可通過(guò)促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，進(jìn)一步緩解UC癥狀;人參性溫入脾經(jīng)，既可大補(bǔ)元?dú)?，又為補(bǔ)脾之要藥，適用于長(zhǎng)期泄瀉所致脾氣虛弱，倦怠乏力，食少便溏等，治療UC患者由于長(zhǎng)期腹瀉引起的體質(zhì)減弱及營(yíng)養(yǎng)不良[13，14]。此外，研究已發(fā)現(xiàn)附子理中丸中的烏頭堿、甘草中的活性成分具有抗炎作用，從而降低患者炎癥水平，治療UC[15]。人參皂苷具有增強(qiáng)免疫力的作用，從而有助于機(jī)體抵抗疾病[16]，提示附子理中丸的聯(lián)合使用可進(jìn)一步降低UC患者機(jī)體的炎癥水平，緩解癥狀，具有更好的臨床療效。

為進(jìn)一步研究美沙拉嗪聯(lián)合附子理中丸治療脾腎陽(yáng)虛證UC的預(yù)后及相關(guān)機(jī)制，我們分別檢測(cè)了治療前后患者血清HIF-1α、SOCS-3水平。HIF-1α是調(diào)節(jié)缺氧環(huán)境的重要因子，研究認(rèn)為UC患者的病灶處于局部缺氧狀態(tài)，從而引起HIF-1α的水平升高[5]。本次研究結(jié)果顯示，治療后2個(gè)月兩組的血清HIF-1α均顯著降低，并且治療組的HIF-1α顯著低于對(duì)照組。過(guò)往研究顯示HIF-1α與UC的嚴(yán)重程度呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)關(guān)系，越高的HIF-1α水平提示越嚴(yán)重的UC[17]。朱建斌等[18]的研究結(jié)果也顯示，UC活動(dòng)期患者病灶組織及血清中的HIF-1α顯著高于緩解期和健康人群。此外，許春梅等[19]的研究也顯示低水平的HIF-1α預(yù)示著更好的預(yù)后。這提示美沙拉嗪聯(lián)合附子理中丸可更好的治療UC并具有更好的預(yù)后。SOCS-3是JAK/STAT通路的抑制劑，可通過(guò)負(fù)性調(diào)節(jié)JAK/STAT通路活化抑制炎癥[6]。本次研究結(jié)果顯示，治療2個(gè)月后兩組SOCS-3均顯著升高，并且治療組具有更高水平的SOCS-3。吳小飛等[20]研究顯示SOCS-3也可反映UC的嚴(yán)重程度，重度UC患者血清SOCS-3水平更低。此外，宋穎[21]的研究發(fā)現(xiàn)UC患者血清SOCS-3水平降低與腸道菌群失衡有關(guān)，而高水平的SOCS-3水平提示更優(yōu)的腸道菌群多樣性，腸道菌群的健康平衡有助于UC病情的緩解[22-23]。

綜上所述，美沙拉嗪聯(lián)合附子理中丸治療脾腎陽(yáng)虛證UC可更好地降低患者的炎癥水平，緩解臨床癥狀，并且能夠降低HIF-1α水平和上調(diào)SOCS-3水平，從而改善預(yù)后。但是本次研究中入組樣本量有限，美沙拉嗪聯(lián)合附子理中丸對(duì)于脾腎陽(yáng)虛證UC的長(zhǎng)期療效還需要進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 張娜，趙和平，霍麗娟. 潰瘍性結(jié)腸炎治療進(jìn)展[J]. 中國(guó)藥物與臨床，2016，16（7）：1003-1006.

[2] 黃軻，曹岐新. 高壓氧聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效觀察[J]. 中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2016，38（5）：379-380.

[3] 鄧臺(tái)燕，全大祥，吳彬. 復(fù)方黃柏液聯(lián)合美沙拉嗪對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎及腸道菌群和血清炎癥因子的影響[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2016，26（9）：124-127.

[4] 胡利群，張蓮香，張連鳳. 附子理中丸聯(lián)合五維他口服溶液治療慢性潰瘍性結(jié)腸炎的療效觀察與分析[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（3）：123-124.

[5] Chunmei XU，Dong W. Role of hypoxia-inducible factor-1α in pathogenesis and disease evaluation of ulcerative colitis[J]. Experimental & Therapeutic Medicine，2016，11（4）：1330-1334.

[6] Xu AT，Li Y，Zhao D，et al. High suppressor of cytokine signaling-3 expression impairs STAT3-dependent protective effects of interleukin-22 in ulcerative colitis in remission[J]. Inflammatory Bowel Diseases，2015，21（2）：241-243.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組. 炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)（2012年廣州）[J]. 中華內(nèi)科雜志，2012，51（10）：763-781.

[8] 鄭筱萸. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行） [Z].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002.

[9] 沈洪，朱磊，張露. 潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)藥療效評(píng)價(jià)策略[J].中醫(yī)雜志，2016，57（2）：126-130.

[10] Satsangi J，Parkes M，Jewell DP. Genetics of ulcerative colitis[J]. Lancet，2015，17（3）：831-848.

[11] 陳璐，周中銀. 潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 疑難病雜志，2016，15（6）：650-654.

[12] 陳軍，魯磊，劉志國(guó). 加味附子理中湯治療脾腎陽(yáng)虛型潰瘍性結(jié)腸炎療效觀察[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2014，22（10）：624-625.

[13] 姬培震，張怡，李雪萍，等. 附子理中湯灌腸對(duì)脾腎陽(yáng)虛型潰瘍性結(jié)腸炎大鼠 NF-B、TNF-α、IL-1表達(dá)的影響[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2015，（14）：124-128.

[14] 陳日輝. 附子理中湯治療腹瀉型腸易激綜合征脾腎陽(yáng)虛證臨床研究[J]. 國(guó)際中醫(yī)中藥雜志，2016，38（4）：329-332.

[15] 張艷曉，張怡，姬陪震，等. 附子理中湯抗炎鎮(zhèn)痛作用的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 中醫(yī)學(xué)報(bào)，2015，（4）：542-544.

[16] 解秀翠，張怡，代夏歡，等. 健脾溫腎法治療脾腎陽(yáng)虛型潰瘍性結(jié)腸炎理論探討及臨證體會(huì)[J]. 四川中醫(yī)，2014，14（8）：24-26.

[17] 許春梅，劉波，董衛(wèi)國(guó). 潰瘍性結(jié)腸炎患者血清低氧誘導(dǎo)因子-1α、CRP 的含量及其臨床意義[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2015，24（1）：107-110.

[18] 朱建斌，杜錦輝，關(guān)敬之，等. 低氧誘導(dǎo)因子-1α在潰瘍性結(jié)腸炎患者血清和結(jié)腸黏膜中的表達(dá)及意義[J]. 山西醫(yī)藥雜志，2017，46（3）：296-297.

[19] 許春梅，劉波，董衛(wèi)國(guó). 低氧誘導(dǎo)因子-1α在潰瘍性結(jié)腸炎患者血清和結(jié)腸黏膜中的表達(dá)及意義[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2014，23（12）：1433-1436.

[20] 吳小飛，趙程進(jìn). 潰瘍性結(jié)腸炎患者血清SOCS-3含量檢測(cè)及其與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)關(guān)系[J]. 貴州醫(yī)藥，2017，41（11）：1143-1144.

[21] 宋穎. 潰瘍性結(jié)腸炎外周血SOCS-3、TNF-α、NO水平與腸道菌群多樣性關(guān)系[J]. 熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2016，16（10）：1283-1285.

[22] 高旭東，譚靜范，張莉. 潰瘍性結(jié)腸炎的中醫(yī)治療進(jìn)展[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2017，23（33）：175-177.

[23] 遲偉男，劉哲鵬. 抗?jié)冃越Y(jié)腸炎治療藥物的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述，2019，25（4）：742-747.

（收稿日期：2019-01-07）