鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子結(jié)合鹽酸川芎嗪治療IFP的可行性及安全性

劉宇凡

【摘要】 目的：探討鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子結(jié)合鹽酸川芎嗪在特發(fā)性面神經(jīng)麻痹（idiopathic facial paralysis，IFP）治療中的可行性及安全性。方法：選擇2014年6月-2017年6月本院收治的45例IFP患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為試驗(yàn)組（23例）及對(duì)照組（22例）。對(duì)照組給予地塞米松、阿昔洛韋等常規(guī)藥物治療，試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上應(yīng)用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合鹽酸川芎嗪治療，通過(guò)觀察兩組的H-B分級(jí)、中醫(yī)病證診斷評(píng)估療效、面神經(jīng)的傳導(dǎo)速度改善情況及安全性相關(guān)不良反應(yīng)的差異，分析其臨床意義及影響。結(jié)果：治療前，兩組H-B面神經(jīng)功能分級(jí)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。試驗(yàn)組的組H-B分級(jí)法、中醫(yī)病證診斷的總有效率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，試驗(yàn)組RI潛伏期顯著短于治療前，且試驗(yàn)組短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子結(jié)合鹽酸川芎嗪治療IFP效果肯定，無(wú)不良反應(yīng)，能更好改善患者癥狀，安全可行，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子; 鹽酸川芎嗪; IFP; 可行性; 安全性

【Abstract】 Objective：To explore the feasibility and safety of Rat Nerve Growth Factor combined with Ligustrazine Hydrochloride in the treatment of idiopathic facial paralysis（IFP）.Method：45 patients with idiopathic facial paralysis in our hospital from June 2014 to June 2017 were selected as subjects and randomly divided into experimental group（23 cases）and control group（22 cases）.The control group was given conventional drugs such as dexamethasone and acyclovir.The experimental group applied Rat Nerve Growth Factor in combination with Ligustrazine Hydrochloride on the basis of this.By observing the difference between H-B classification method，TCM syndrome diagnosis standard，facial nerve conduction velocity improvement and safety-related adverse reactions under the two treatment modes，the clinical significance and impact were analyzed.Result：Before treatment，there was no significant difference in H-B facial nerve function grading between the two groups（P>0.05）;after treatment，there was significant difference between the two groups（P<0.05）.The total effective rate of H-B grading method and TCM syndrome diagnosis in the experimental group were higher than those in the control group，with statistically significant differences（P<0.05）.After treatment，RI incubation period of the experimental group was significantly shorter than that before treatment，and the experimental group was shorter than that of the control group，with statistically significant differences（P<0.05）.Conclusion：Rat Nerve Growth Factor combined with Ligustrazine Hydrochloride in the treatment of IFP has positive effect and no adverse reactions，can better improve the symptoms of patients，safe and feasible，it is worthy of clinical application.

【Key words】 Mouse Nerve Growth Factor; Tetramethylpyrazine Hydrochloride; Idiopathic facial paralysis; Feasibility; Safety

First-authors address：Jiexi Peoples Hospital，Jiexi 515400，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.05.004

特發(fā)性面神經(jīng)麻痹（idiopathic facial paralysis，IFP），是一種因面神經(jīng)非特異性炎癥導(dǎo)致患側(cè)面部周圍性面癱為主要特征的臨床疾病[1]，常急性發(fā)病，表現(xiàn)出額紋變淺、眼裂擴(kuò)大、閉目露白、不能皺眉、鼓腮漏氣、口角歪斜等臨床癥狀，嚴(yán)重影響患者正常生活和工作。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、抗病毒類藥物及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑是目前臨床常規(guī)的治療手段[2]，其治愈率可達(dá)到70%左右，但是仍有不少患者出現(xiàn)面肌痙攣、面肌聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)及鱷魚(yú)淚征等后遺癥，成為家庭和醫(yī)療的難題。近年來(lái)，陸續(xù)有鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子在IFP中應(yīng)用的報(bào)道，稱其具有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)方面的作用[3]，而川芎嗪作為“行氣、活血、化瘀”的一種中藥成分，與IFP“經(jīng)絡(luò)不通、氣血瘀滯”對(duì)癥[4]，另外，已有國(guó)內(nèi)外研究在川芎嗪抗血管痙攣、神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)、海馬結(jié)構(gòu)恢復(fù)等方面取得肯定成果[5]，也為臨床IFP治療提供了新的思路。為此進(jìn)行本組研究，對(duì)鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子結(jié)合鹽酸川芎嗪治療IFP的可行性及安全性進(jìn)行探索?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年6月-2017年6月于本院診斷并收治的45例IFP患者為研究對(duì)象，診斷均符合《內(nèi)科疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》及《實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)病學(xué)》IFP診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合特發(fā)性IFP的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）均屬急性發(fā)病，病程1周內(nèi)，未經(jīng)治療;（3）單側(cè)發(fā)病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）影像學(xué)、血清學(xué)檢查證實(shí)為感染致病患者;（2）腦血管意外及顱內(nèi)腫瘤等其他原因所致的繼發(fā)性面神經(jīng)麻痹;（3）治療藥物及方法存在禁忌證或不能耐受，不能完成治療的患者;（4）伴其他嚴(yán)重心肝腎功能不全等基礎(chǔ)疾病，或伴其他組織臟器原發(fā)性、惡性腫瘤性疾病。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為試驗(yàn)組（n=23）與對(duì)照組（n=22）。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行?；颊咧橥獠⒑炇鹬委熗鈺?shū)。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 給予地塞米松磷酸鈉注射液（生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H33021095，規(guī)格：1 mL︰2 mg）10 mg+0.9%氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠家：四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20123407，規(guī)格：1 000 mL︰9 g）100 mL，靜滴，1次/d;阿昔洛韋片[生產(chǎn)廠家：瑞陽(yáng)制藥（上海）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31020646，規(guī)格：0.2 g]，口服，0.2 g/次，2次/d;甲鈷胺片（生產(chǎn)廠家：上海新亞藥業(yè)閔行有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20052207，規(guī)格：0.5 mg），0.5 mg/次，口服，3次/d;TDP理療患者患側(cè)（離患者病側(cè)面約30 cm），30 min/次，2次/d。

1.2.2 研究組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子[生產(chǎn)廠家：舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20060023，規(guī)格：30 μg（15 000 U）]，30 μg+0.9%氯化鈉注射液2 mL，肌注，1次/d;川芎嗪注射液（生產(chǎn)廠家：華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H11021798，規(guī)格：2 mL︰40 mg）40 mL+5%葡萄糖注射液250 mL，靜滴，1次/d。

兩組治療時(shí)間均2個(gè)療程，14 d為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）采用House-Brackmann（H-B）分級(jí)法評(píng)估患者治療效果。痊愈：H-B分級(jí)等于Ⅰ級(jí);顯效：H-B分級(jí)等于Ⅱ級(jí)，或分級(jí)提高≥2級(jí)。有效：H-B分級(jí)等于Ⅲ級(jí)，或分級(jí)提高只1級(jí)（治療前H-B≥Ⅳ級(jí)）。無(wú)效：H-B分級(jí)提高<1級(jí)[7]?？傆行?痊愈+顯效+有效。（2）H-B面神經(jīng)功能分級(jí)系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)。Ⅰ級(jí)（正常）：兩側(cè)對(duì)稱，面神經(jīng)支配區(qū)各肌群功能正常;Ⅱ級(jí)（輕度功能異常）：輕度面肌無(wú)力，面部靜止時(shí)雙側(cè)對(duì)稱，輕力閉眼可完全閉合，用力做表情時(shí)面部輕度不對(duì)稱，輕微的面肌聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)，無(wú)面肌痙攣或攣縮;Ⅲ級(jí)（中度功能異常）：面部靜止時(shí)雙側(cè)對(duì)稱，用力閉眼能完全閉合，可有抬眉不能，隨意表情時(shí)雙側(cè)較明顯的不對(duì)稱，患側(cè)口角輕度下垂，可有較明顯的聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)或痙攣;Ⅳ級(jí)（中重度功能異常）：明顯可見(jiàn)的面肌癱瘓，面部靜止時(shí)雙面部對(duì)稱，用力閉眼時(shí)不能完全閉合，不能抬眉，前額無(wú)運(yùn)動(dòng)，隨意表情時(shí)雙側(cè)明顯不對(duì)稱，雙側(cè)口角完全不對(duì)稱，嚴(yán)重的聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)或痙攣;Ⅴ級(jí)（重度功能異常）：面神經(jīng)支配區(qū)僅有輕微的可見(jiàn)運(yùn)動(dòng)，面部靜止時(shí)雙側(cè)亦不對(duì)稱，眼瞼不能完全閉合，口角僅有輕微運(yùn)動(dòng)，通常無(wú)聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)，無(wú)攣縮和痙攣;Ⅵ級(jí)（完全麻痹）：面神經(jīng)支配區(qū)肌群功能完全喪失，張力消失，可有肌肉萎縮，無(wú)聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)、攣縮和痙攣。（3）依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》制定療效標(biāo)準(zhǔn)如下，痊愈：臨床癥狀消失，面部表情肌的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)正常，左右面頰對(duì)稱;有效：臨床癥狀基本消失，面部外觀基本恢復(fù)正常;無(wú)效：臨床癥狀無(wú)明顯改善或加重[8]?？傆行?痊愈+有效。（4）肌電圖檢測(cè)瞬目反射時(shí)間，即R1潛伏期，觀察面神經(jīng)的傳導(dǎo)速度改善情況。（5）安全性指標(biāo)：①檢測(cè)治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能變化并比較差異;②觀察治療前后是否存在面癱方面直接相關(guān)的不良反應(yīng)并進(jìn)行比較;③觀察記錄治療過(guò)程中出現(xiàn)的不適主訴情況并比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 試驗(yàn)組23例，其中男15例，女8例，年齡33～68歲，平均（48.32±15.21）歲;對(duì)照組22例，其中男13例，女9例，年齡32～68歲，平均（47.91±14.74）歲。兩組患者性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者H-B分級(jí)法評(píng)定的療效比較 治療前，兩組H-B面神經(jīng)功能分級(jí)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。試驗(yàn)組的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組中醫(yī)病證診斷療效比較 試驗(yàn)組痊愈率、總有效率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組面神經(jīng)的傳導(dǎo)速度改善情況比較 治療前，兩組RI潛伏期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，試驗(yàn)組RI潛伏期顯著短于治療前，且試驗(yàn)組短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

2.5 兩組安全性比較 （1）對(duì)照組出現(xiàn)1例面癱方面直接相關(guān)的不良反應(yīng)（面肌痙攣），觀察組未出現(xiàn)不良反應(yīng)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=1.07，P>0.05）;（2）檢測(cè)治療前后所有患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能均正常;（3）治療過(guò)程中，兩組患者均無(wú)明顯不適主訴。

3 討論

面神經(jīng)為第七對(duì)腦神經(jīng)，主要支配面部表情肌，臨床表現(xiàn)依受損節(jié)段也會(huì)出現(xiàn)相對(duì)應(yīng)的神經(jīng)分支缺失癥狀，輕重不同[9]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)周圍性面癱的病因研究尚未明確，但主要有微循環(huán)障礙說(shuō)、病毒感染說(shuō)、免疫學(xué)說(shuō)、神經(jīng)源性學(xué)說(shuō)、遺傳因素等5類假說(shuō)，其病理改變主要為神經(jīng)脫髓鞘、水腫、軸突變性[10]。經(jīng)治療后多數(shù)預(yù)后較好，70%的患者在2個(gè)月內(nèi)達(dá)到正常的面部功能，幾乎所有患者在發(fā)病6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)不同程度的功能恢復(fù)。但部分患者發(fā)病后伴有味覺(jué)障礙、聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏等障礙，治療后出現(xiàn)聯(lián)帶運(yùn)動(dòng)、面肌痙攣、鱷魚(yú)淚、面肌萎縮等后遺癥[11]，影響患者身心健康。

IFP的經(jīng)典治療原則為改善局部血液循環(huán)，減輕面神經(jīng)水腫，緩解神經(jīng)受壓，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[12]。而且早期、及時(shí)的治療，預(yù)后相對(duì)較好。治療方式有藥物治療、物理治療及手術(shù)治療三種，但仍以藥物治療為主。本研究即在地塞米松消炎、阿昔洛韋抗病毒、甲鈷胺營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、理療消腫的基礎(chǔ)上，應(yīng)用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子和川芎嗪進(jìn)行的。結(jié)果表明：治療前，兩組H-B面神經(jīng)功能分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;而治療后兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;試驗(yàn)組痊愈率、總有效率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），充分說(shuō)明鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子結(jié)合鹽酸川芎嗪治療IFP的效果肯定。這主要是因?yàn)樯窠?jīng)生長(zhǎng)因子是維持神經(jīng)元存活、促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)的必需物質(zhì)，而鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子是一種提煉于小鼠頜下腺中的生物活性蛋白，它與人體神經(jīng)生長(zhǎng)因子同源性可達(dá)90%以上[13]。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子主要是通過(guò)增加機(jī)體自由基活性，可抑制神經(jīng)元的壞死和凋亡，減輕神經(jīng)元及神經(jīng)功能的再損傷，也可通過(guò)恢復(fù)損傷的髓鞘，重構(gòu)麻痹的面神經(jīng)，并加快神經(jīng)修復(fù)速度，最大程度地恢復(fù)原有的神經(jīng)功能，兼有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元和促進(jìn)軸突生長(zhǎng)的雙重生物學(xué)效應(yīng)，有利于穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境[13]。應(yīng)用中醫(yī)病證診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)其療效，結(jié)果表明鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子結(jié)合鹽酸川芎嗪治療IFP有效率高于常規(guī)治療，考慮認(rèn)為，中醫(yī)講IFP病機(jī)內(nèi)因?yàn)檎龤獠蛔?，營(yíng)血虧虛，絡(luò)脈空虛，外因是風(fēng)寒、風(fēng)熱之邪乘虛侵襲面部經(jīng)絡(luò)，致使經(jīng)絡(luò)受損而不通、氣血阻滯，經(jīng)筋失榮失養(yǎng)、筋肉縱緩不收而發(fā)病[14]。故其治療原則應(yīng)以疏經(jīng)通絡(luò)，祛風(fēng)散寒，調(diào)和氣血，濡養(yǎng)筋脈為主。雖然根據(jù)辨證施治、辨證分型，中醫(yī)內(nèi)服藥治療尚沒(méi)有統(tǒng)一方案，但通過(guò)祛風(fēng)散寒、順氣通絡(luò)、除濕減輕水腫等中醫(yī)手段，中藥治療效果總體值得肯定[15]。本研究選擇川芎嗪即取自中藥川芎，其本身具有活血、化瘀、通絡(luò)作用，而國(guó)內(nèi)外最新的研究，kumar等[16]表示川芎嗪具有明確的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)活性;文獻(xiàn)[17-18]研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪能透過(guò)血腦屏障，刺激神經(jīng)、血管生長(zhǎng)因子，同時(shí)降低毛細(xì)血管的通透性，改善機(jī)體的缺血、缺氧狀態(tài)，從而減輕受損神經(jīng)再損傷。本研究應(yīng)用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子結(jié)合鹽酸川芎嗪治療IFP，結(jié)果即證實(shí)，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子結(jié)合鹽酸川芎嗪治療IFP的可行性，通過(guò)肌電圖檢測(cè)瞬目反射時(shí)間，觀察發(fā)現(xiàn)面神經(jīng)的傳導(dǎo)速度方面，試驗(yàn)組改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，也證明其療效的肯定，其對(duì)于改善循環(huán)、抗炎、抗?jié)B出、減輕神經(jīng)水腫的作用肯定[19]，效果更佳。而通過(guò)檢測(cè)治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能變化、患者不適主訴及面癱方面直接相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生情況，僅常規(guī)治療中出現(xiàn)1例面肌痙攣，與觀察組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），總體而言，與常規(guī)治療一樣，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子結(jié)合鹽酸川芎嗪治療IFP在本研究中未發(fā)生明顯不良后果，安全可靠，而面癱方面直接相關(guān)的不良反應(yīng)的差異，可能需要大樣本進(jìn)一步證實(shí)。

另外，由于試驗(yàn)樣本量所限，關(guān)于鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子結(jié)合鹽酸川芎嗪在不同就診時(shí)間、受損部位、損傷程度對(duì)臨床效果、預(yù)后方面的影響未做區(qū)分進(jìn)一步研究，是試驗(yàn)的不足之處;同時(shí)針灸療法，能否聯(lián)合鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子結(jié)合鹽酸川芎嗪提高滿意療效，其可行性與安全性如何[20]，也是下步研究一個(gè)方向。

總而言之，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子結(jié)合鹽酸川芎嗪治療面神經(jīng)麻痹，療效顯著，無(wú)不良反應(yīng)，能更好改善患者癥狀，安全可行，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2018-07-09） （本文編輯：張爽）