ICL植入術(shù)后黃斑區(qū)節(jié)細(xì)胞-內(nèi)叢狀層及視網(wǎng)膜厚度的變化

袁 幽，朱秋健，王夢雨，余 鵬，梁小鎖，肖海祥，馬 烈

0引言

2000年全世界近視患者約為14億人，到2050年，這一數(shù)字將上升至47億[1]。目前主流的近視手術(shù)方式如準(zhǔn)分子激光原位角膜上皮瓣下磨鑲術(shù)(laser-assistedinsitukeratomileusis,LASIK)和飛秒激光小切口角膜基質(zhì)透鏡取出術(shù)(small incision lenticule extraction, SMILE)都會導(dǎo)致角膜的變薄和生物結(jié)構(gòu)改變，對于較高度近視及角膜相對較薄患者而言，具有一定的風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。有晶狀體眼后房型人工晶狀體(implantable collamer lens, ICL)植入術(shù)可矯正較大范圍的屈光不正，且不改變角膜形態(tài)，同時保留調(diào)節(jié)，是上述患者較為適宜的手術(shù)方式[4]。已有大量的研究證實(shí)了ICL手術(shù)的安全性、有效性和可預(yù)測性[5-6]。但是近視患者由于眼底結(jié)構(gòu)和功能的改變，各類手術(shù)中發(fā)生玻璃體視網(wǎng)膜并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)將大大提高。而ICL植入術(shù)作為一種內(nèi)眼手術(shù)，必將導(dǎo)致眼部生理的改變，這可能會進(jìn)一步引起玻璃體視網(wǎng)膜并發(fā)癥而造成視力損害。然而，目前關(guān)于ICL植入術(shù)對眼后節(jié)影響的研究報(bào)道較少。光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomographic, OCT)具有極高的分辨率，可清晰顯示視網(wǎng)膜各層結(jié)構(gòu)[7]。通過OCT可實(shí)現(xiàn)對白內(nèi)障術(shù)后視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)的觀察研究[8]。我們應(yīng)用OCT觀察ICL植入術(shù)后視網(wǎng)膜黃斑區(qū)節(jié)細(xì)胞-內(nèi)叢狀層及視網(wǎng)膜厚度的改變，探索ICL植入術(shù)對眼后節(jié)的影響。

1對象和方法

1.1對象本課題為前瞻性研究。共入選2018-01/10于我院屈光中心行ICL植入術(shù)患者36例60眼，納入標(biāo)準(zhǔn)：于我院行ICL植入術(shù)且愿配合隨訪的近視患者，年齡18～50歲，最佳矯正視力小于0.1，前房深度大于2.8mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：高度近視性眼底病變、脈絡(luò)膜新生血管、葡萄膜炎、黃斑水腫、玻璃體積血、黃斑變性、青光眼、其他內(nèi)眼手術(shù)史者及高血壓、糖尿病等影響視網(wǎng)膜的全身疾病，無法按時完成隨訪者，出現(xiàn)術(shù)中并發(fā)癥或術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥者。任意一次隨訪中OCT圖像信號強(qiáng)度<6(最大強(qiáng)度10)或者圖像模糊、分層錯誤的受試眼將被完全排除，超過或早于規(guī)定隨訪時間3d者將被完全排除。排除受試者(眼)中，因未按時復(fù)查者9例18眼，圖像質(zhì)量未符合標(biāo)準(zhǔn)者1例1眼。最終順利完成隨訪且隨訪資料符合要求者共計(jì)26例41眼，其中右眼18眼，左眼23眼，男10例16眼，女16例25眼，年齡19 ～ 46(平均28.19±6.48)歲；眼軸24.08～28.39(平均26.74±1.18)mm；屈光狀態(tài)-3.00～-13.00(平均-8.13±2.05)D；眼壓14.69±2.67mmHg。本研究已通過蘇州大學(xué)附屬理想眼科醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，遵守《赫爾辛基宣言》，所有患者均知情同意。

1.2方法所有患者均行散瞳眼底檢查、眼軸長度(axial length,AL)、裸眼視力(UCVA)、綜合驗(yàn)光、最佳矯正視力(BCVA)、眼壓(intraocular pressure，IOP)及OCTA檢查。眼軸長度測量采用IOL Master。綜合驗(yàn)光為標(biāo)準(zhǔn)主覺驗(yàn)光流程，最終屈光度(refractive diopter，RD)折合為等效球鏡度數(shù)，既原有球鏡度數(shù)加上散光度數(shù)的一半。視力檢查結(jié)果使用國際標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力LogMAR表示。眼壓檢查采用非接觸式眼壓計(jì)，測量3次，取平均值。OCT檢查掃描波長為840nm，掃描速度為68000幀/s，分辨率為5μm。檢查時患者被要求固定頭位后注視儀器內(nèi)視標(biāo)，開啟Fast Trace模式以實(shí)時追蹤眼位。范圍掃描為黃斑中心3mm×3mm，深度2mm。設(shè)備自帶軟件CIRRUS(版本 10.0.0.14618)自動從斷層掃描中獲取黃斑中心凹區(qū)1mm范圍內(nèi)視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CRT)和節(jié)細(xì)胞-內(nèi)叢狀層厚度(ganglion cell-inner plexiform layer thickness，GCT)，GCT為節(jié)細(xì)胞層與內(nèi)叢狀層厚度之和[9-10]，見圖1。

1.2.1 OCT放大率矯正由于近視患者眼軸的延長，OCT對于視網(wǎng)膜的成像會與正常眼在放大率上有差別，所以我們使用Bennett的方法對所得的OCT數(shù)值進(jìn)行矯正，矯正系數(shù)q= 3.3823 × 0.0130623 × [AL - 1.82][11-13]。

1.2.2手術(shù)方法ICL植入術(shù)采用標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)流程，由同一經(jīng)驗(yàn)豐富醫(yī)師完成。鹽酸丙美卡因表面麻醉后，于角膜緣顳側(cè)作一長約2.8mm透明角膜切口，前房注入適量醫(yī)用黏彈劑后植入折疊型人工晶狀體(ICL V4c)。調(diào)整人工晶狀體于后房，手動I/A吸除殘余黏彈劑后水密切口。術(shù)后使用妥布霉素地塞米松滴眼液預(yù)防感染治療2wk。所有患者手術(shù)順利，均未發(fā)生任何術(shù)中并發(fā)癥。

1.2.3術(shù)后隨訪除眼軸及綜合驗(yàn)光只在術(shù)前檢查外，其余項(xiàng)目均在術(shù)前，術(shù)后1wk,1、3mo各行1次。同一類檢查均由同一檢查者完成。

2結(jié)果

2.1手術(shù)前后視力與眼壓變化患者手術(shù)前后UCVA變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1024.995，P<0.001)，術(shù)后1wk，1、3mo與術(shù)前相比均有明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。而患者手術(shù)前后BCVA、IOP變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.184、0.704，P=0.109、0.552)，見表1。

2.2 手術(shù)前后CRT和GCT的變化手術(shù)前后CRT和GCT的變化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.978、12.761，P=0.001、<0.001)，見表2。CRT在術(shù)后1mo時較術(shù)前有增加(P=0.003)，術(shù)后3mo與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；GCT在術(shù)后各時間點(diǎn)均較術(shù)前有增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)。

2.3 OCT測量CRT和GCT變化與AL的相關(guān)性分析GCT在術(shù)后1wk的變化與AL呈正相關(guān)(rs=0.529，P=0.001)，其余各時間點(diǎn)的變化與AL均無相關(guān)性。CRT的變化與AL無明顯相關(guān)性，見圖2。

3討論

在本次研究中，我們發(fā)現(xiàn)患者ICL植入術(shù)后UCVA可得到快速穩(wěn)定的提高，且未觀察到術(shù)后眼壓大幅變化的現(xiàn)象，說明ICL植入術(shù)確實(shí)擁有良好的有效性和安全性，與之前大部分報(bào)道相符[14-16]。我們發(fā)現(xiàn)CRT在術(shù)后1mo時有明顯增加，而GCT在術(shù)后各時間點(diǎn)均有明顯增加，且峰值在術(shù)后1wk，隨后緩慢下降。內(nèi)眼術(shù)后黃斑區(qū)厚度的改變往往與術(shù)后黃斑水腫相關(guān)聯(lián)，而黃斑水腫是白內(nèi)障術(shù)后視力下降的最常見因素，也是其他手術(shù)如玻璃體切割術(shù)、穿透性角膜移植及YAG后囊膜切開術(shù)后視力下降的重要原因[17]。術(shù)后黃斑水腫的機(jī)制尚未明確，部分學(xué)者認(rèn)為玻璃體對黃斑機(jī)械性牽拉和術(shù)后的炎癥反應(yīng)刺激。內(nèi)眼術(shù)后炎癥介質(zhì)釋放至玻璃體腔，這些炎癥介質(zhì)會破壞血-視網(wǎng)膜屏障，使中央窩周毛細(xì)血管通透性增加，從而使液體沉積于中央窩周圍特別是外叢狀層處[18-20]，而黃斑中心凹處視網(wǎng)膜內(nèi)五層結(jié)構(gòu)較少，因此外叢狀層厚度的變化可能會更容易被檢測。我們推測ICL植入術(shù)后可能有類似的變化，這可以部分解釋CRT的增厚。但在本次研究中，我們發(fā)現(xiàn)GCT的變化較CRT更加明顯，持續(xù)時間更久，而GCT僅包含節(jié)細(xì)胞層及內(nèi)叢狀層，故上述理論無法完全解釋。

圖1視網(wǎng)膜厚度及節(jié)細(xì)胞-內(nèi)叢狀層厚度示意A:標(biāo)準(zhǔn)EDTRS黃斑區(qū)九分法，以中央?yún)^(qū)1mm范圍厚度作為中央視網(wǎng)膜厚度。B:節(jié)細(xì)胞-內(nèi)叢狀層分割圖，紫色線條為神經(jīng)上皮層與節(jié)細(xì)胞層分界線，黃色線條為內(nèi)叢狀層與內(nèi)核層分界線，節(jié)細(xì)胞-內(nèi)叢狀層厚度即為兩條分界線之間的距離。

圖2OCT測量CRT和GCT在手術(shù)后各時間點(diǎn)的變化與AL的關(guān)系A(chǔ)：術(shù)后1wk CRT 變化與AL的關(guān)系；B: 術(shù)后1mo CRT 變化與AL的關(guān)系;C：術(shù)后3mo CRT 變化與AL的關(guān)系;D: 術(shù)后1wk GCT變化與AL的關(guān)系;E: 術(shù)后1mo GCT變化與AL的關(guān)系；F：術(shù)后3mo GCT變化與AL的關(guān)系。

指標(biāo)術(shù)前術(shù)后1wk術(shù)后1mo術(shù)后3moFPUCVA1.45±0.26-0.02±0.08-0.04±0.06-0.05±0.061024.995<0.001BCVA-0.05±0.05-0.05±0.07-0.06±0.05-0.07±0.062.1840.109IOP(mmHg)14.69±2.6714.55±2.7814.22±2.1314.31±2.690.7040.552

指標(biāo)術(shù)前術(shù)后1wk術(shù)后1mo術(shù)后3moFPCRT273.20±25.48274.07±27.64277.85±25.49275.99±24.685.9780.001GCT85.31±5.1988.95±6.8787.73±4.2387.45±4.5912.761<0.001

最近，Pilotto等[8]通過對非復(fù)雜性白內(nèi)障術(shù)后OCT的觀察發(fā)現(xiàn)內(nèi)層視網(wǎng)膜和外層視網(wǎng)膜改變是不一致的，在白內(nèi)障術(shù)后1wk時，內(nèi)層視網(wǎng)膜體積增大而外層視網(wǎng)膜體積減小，到術(shù)后1mo時兩者都增大。由于我們沒有單獨(dú)測量外層視網(wǎng)膜，GCT的增厚可能會在CRT中掩蓋掉外層視網(wǎng)膜的變薄，因此與我們的結(jié)論大體一致。同時，他們發(fā)現(xiàn)高反光視網(wǎng)膜內(nèi)點(diǎn)(hyper-reflective intraretinal spots，HRS)最初出現(xiàn)在內(nèi)層視網(wǎng)膜中，隨后逐漸發(fā)展至外層視網(wǎng)膜，持續(xù)增加至術(shù)后1mo后開始緩慢下降。HRS被認(rèn)為是活化和聚集的小膠質(zhì)細(xì)胞一種標(biāo)志，而活化的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可釋放大量炎癥介質(zhì)，是視網(wǎng)膜中炎癥反應(yīng)的重要因素[21-22]。HRS的變化與我們研究中CRT和GCT的變化相重合，因此我們推測，與白內(nèi)障手術(shù)類似，ICL植入術(shù)后炎癥開始于內(nèi)層視網(wǎng)膜，導(dǎo)致GCT增加，隨后炎癥反應(yīng)逐漸發(fā)展至全層視網(wǎng)膜，致使CRT增厚，但是術(shù)后1mo后，隨著炎癥反應(yīng)的消退，兩者的厚度均減少。在這個過程中，Müller細(xì)胞的作用值得被進(jìn)一步研究。Müller細(xì)胞縱貫整個視網(wǎng)膜，從感光內(nèi)節(jié)一直延伸至內(nèi)界膜，是視網(wǎng)膜的骨架，對神經(jīng)細(xì)胞起支持和營養(yǎng)作用。而小膠質(zhì)細(xì)胞的激活會引起Müller細(xì)胞一系列功能及形態(tài)的改變，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生，上調(diào)趨化因子以及粘附蛋白的表達(dá)，這使得 Müller細(xì)胞吸引并粘附小膠質(zhì)細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞在視網(wǎng)膜內(nèi)的移動[22-23]。而Müller細(xì)胞的胞體主要位于內(nèi)層視網(wǎng)膜[24-25]，這可能可以部分解釋為什么炎癥最初發(fā)生于內(nèi)層視網(wǎng)膜隨后擴(kuò)散到外層。此外，既然CRT及GCT的改變極可能是炎癥反應(yīng)引起，因?yàn)镮CL植入術(shù)后抗炎治療建議持續(xù)至少1mo。

現(xiàn)OCT判斷黃斑水腫的較常用的標(biāo)準(zhǔn)為黃斑厚度增加30%以上[26]。Canan等[27]曾報(bào)道過1例散光型Toric-ICL植入術(shù)后發(fā)生黃斑水腫的病例，該作者認(rèn)為這可能是人工晶狀體在后房與虹膜后表面及前部懸韌帶持續(xù)摩擦引起，植入時造成的玻璃體牽拉可能也是一個重要因素，同時Toric-ICL植入后不斷的調(diào)位也會增加其發(fā)生術(shù)后黃斑水腫的風(fēng)險(xiǎn)。在本研究中，我們未發(fā)現(xiàn)任何患者出現(xiàn)術(shù)后黃斑水腫，術(shù)后CRT和GCT變化均遠(yuǎn)低于30%，這可能是因?yàn)槲覀兊牟±窗琓oric-ICL，常規(guī)ICL植入手術(shù)對于眼后節(jié)雖然有影響，但是仍然在安全范圍內(nèi)。

此外，我們發(fā)現(xiàn)GCT在術(shù)后1wk的變化與AL呈正相關(guān)，而術(shù)后1wk時炎癥在內(nèi)層視網(wǎng)膜較為明顯，提示隨著眼軸的延長，ICL植入術(shù)后早期的炎癥反應(yīng)有加重趨勢。已有研究表明高度近視是一種炎癥相關(guān)的疾病[28-29]，更容易發(fā)生如脈絡(luò)膜新生血管、多灶性脈絡(luò)膜炎等炎癥相關(guān)的疾病[30-32]，且在白內(nèi)障術(shù)后更易也更快出現(xiàn)如囊袋收縮綜合征等炎癥相關(guān)疾病[33]。然而，我們并未找到關(guān)于眼軸及ICL植入術(shù)后黃斑厚度變化相關(guān)性的研究報(bào)道，而高度近視患者白內(nèi)障術(shù)后黃斑厚度的改變與正視者無差異[33-34]。這很可能是之前的報(bào)道只關(guān)注全層黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度的測量，這會掩蓋掉內(nèi)層視網(wǎng)膜的變化。我們建議對于高度近視患者在ICL植入術(shù)后1wk內(nèi)應(yīng)加強(qiáng)抗炎治療。

本課題也具有一定的局限性：(1)雖然OCT中厚度的變化已可一定程度上反映ICL植入術(shù)后炎癥的變化，但不夠深入，我們將在后續(xù)的研究中加入血流等指標(biāo)。(2)我們的患者只局限在常規(guī)ICL植入術(shù)中，這可能是我們未發(fā)現(xiàn)術(shù)后黃斑水腫的原因，在接下來的研究中，我們將進(jìn)一步納入Toric-ICL植入術(shù)患者。(3)有部分患者因未按時復(fù)查或圖像質(zhì)量較差而排除，為了保證研究質(zhì)量，我們設(shè)置了嚴(yán)格的排除標(biāo)準(zhǔn)，但即使在隨訪完成率不高的情況下我們依然擁有41只受試眼。

綜上所述，本研究驗(yàn)證了ICL植入術(shù)后良好的有效性及相對安全性，并且觀察到了術(shù)后中央?yún)^(qū)視網(wǎng)膜及節(jié)細(xì)胞層內(nèi)叢狀層的增厚，雖然尚未構(gòu)成黃斑水腫但仍需引起重視。