2型糖尿病患者糖尿病性視網(wǎng)膜病變和骨密度相關(guān)性的研究

朱 劍，胡佩宏，陳 勇，胡藝瓊，葉 曦

0引言

隨著經(jīng)濟(jì)和各種檢查檢驗(yàn)手段的發(fā)展，以及廣大人民群眾生活質(zhì)量的逐步提高，2型糖尿病的患病率逐年上升，糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)作為糖尿病常見(jiàn)的微血管病變，5a病程糖尿病患者視網(wǎng)膜病變發(fā)生率高達(dá)24.4%，嚴(yán)重影響糖尿病患者生活質(zhì)量[1]。再者，隨著生活條件的改善，人均壽命逐漸延長(zhǎng)，伴隨人口老齡化的來(lái)臨，骨質(zhì)疏松的患病率也明顯增加。目前關(guān)于DR和骨質(zhì)疏松的相關(guān)性尚不明確，本研究旨在探索DR和骨密度之間的關(guān)系，為DR患者骨質(zhì)疏松的防治提供依據(jù)。

表1 各組研究對(duì)象一般資料比較

指標(biāo)性別對(duì)照組組1組2組3組4組5性別(例)男1121131276女61581144年齡(x±s,歲)男56.36±13.3254.19±10.6256.69±10.0160.75±5.6358.86±18.0951.50±15.91女58.00±6.3257.87±8.0065.50±6.9561.64±6.0767.00±11.7065.50±9.04BMI(x±s,kg/m2)男22.20±2.8124.23±2.4724.43±2.7123.03±3.0523.20±1.6822.30±2.85女23.30±2.2926.11±6.0722.38±1.8022.20±3.1623.78±1.5921.60±3.37

注：對(duì)照組：非糖尿病組；組1：無(wú)明顯DR組；組2：輕度非增殖性DR組；組3：中度非增殖性DR組；組4：重度非增殖性DR組；組5：增殖性DR組。

指標(biāo)性別對(duì)照組組1組2組3組4組5LB男0.86±0.100.92±0.130.97±0.200.86±0.171.03±0.140.89±0.13女0.88±0.090.94±0.160.80±0.080.81±0.110.80±0.100.74±0.08HB男0.89±0.100.90±0.100.91±0.120.87±0.080.97±0.090.84±0.15女0.82±0.090.88±0.090.78±0.080.76±0.120.71±0.130.69±0.01

注：對(duì)照組：非糖尿病組；組1：無(wú)明顯DR組；組2：輕度非增殖性DR組；組3：中度非增殖性DR組；組4：重度非增殖性DR組；組5：增殖性DR組。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象采用前瞻性、對(duì)照研究，對(duì)2018-01/09就診于我院眼科和內(nèi)分泌科的自愿參與研究的2型糖尿病患者101例和非糖尿病患者17例進(jìn)行研究，所有患者均為自愿參加研究，并通過(guò)倫理委員會(huì)審查。所有入選患者均排除甲狀腺功能異常、甲狀旁腺功能低下等影響骨密度的疾病和使用糖皮質(zhì)激素、維生素D及鈣劑等影響骨密度的藥物。分為對(duì)照組17例，無(wú)明顯DR組(組1，0級(jí))36例，輕度非增殖性DR組(組2，1級(jí))21例，中度非增殖性DR組(組3，2級(jí))23例，重度非增殖性DR組(組4，3級(jí))11例，增殖性DR組(組5，4級(jí))10例。DR分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照2003 Wilkinson等[2]提出的國(guó)際DR臨床分級(jí)建議。

1.2方法詢問(wèn)并記錄所有患者的年齡(歲)、性別、身高(m)、體質(zhì)量(kg)、糖尿病病史(a)、胰島素使用情況等一般臨床資料，計(jì)算并記錄體質(zhì)量指數(shù)(BMI，kg/m2)。排除青光眼等散瞳禁忌證，散瞳后在裂隙燈前置鏡下對(duì)雙眼眼底進(jìn)行檢查，以病情較重的眼為標(biāo)準(zhǔn)記錄患者DR臨床分級(jí)。所有患者入院后采集清晨空腹肘靜脈血，檢測(cè)空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和糖化血紅蛋白(HbA1c)。采用Hologic雙能X線骨密度儀進(jìn)行骨密度測(cè)量，參考中國(guó)人骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)專(zhuān)家共識(shí)(2014)，檢測(cè)并記錄患者腰椎和髖關(guān)節(jié)骨密度作為患者骨密度評(píng)價(jià)指標(biāo)。

2結(jié)果

2.1各組研究對(duì)象一般資料比較各組組間年齡分布、性別構(gòu)成比和BMI結(jié)果見(jiàn)表1，組間性別構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.85，P=0.97)，年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.22，P=0.31)。按性別分組進(jìn)一步比較組間年齡差異，男性組(F=0.75，P=0.59)和女性組(F=2.00，P=0.10)年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繼續(xù)比較組間BMI差異，男性組(F=6.60，P=0.25)和女性組(F=5.44，P=0.36)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間均衡性好。

2.2各組研究對(duì)象LB和HB的比較所有患者腰椎骨密度(LB)和髖關(guān)節(jié)骨密度(HB)呈正相關(guān)(r=0.68，P<0.05，圖1A)；LB和HB與性別相關(guān)(r=-0.23，P=0.01；r=-0.41，P<0.05)，女性較男性低；與年齡呈負(fù)相關(guān)(r=-0.22，P=0.02；r=-0.36，P<0.05，圖1B)；與BMI呈正相關(guān)(r=0.35，P<0.05；r=0.26，P<0.05，圖1C)；男性患者LB和HB組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.86，P=0.12；F=1.42，P=0.23)，女性患者LB和HB組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.07，P=0.02；F=4.35，P<0.05)，伴隨DR的發(fā)展，骨密度逐漸下降(表2)。

2.3糖尿病患者組間比較糖尿病患者，LB和HB與糖尿病病程、是否使用胰島素、FBG、HbA1c、TG、LDL無(wú)關(guān)；LB與HDL呈負(fù)相關(guān)(r=-0.22，P=0.03)，HB與HDL無(wú)關(guān)(圖2)；LB與DR程度無(wú)關(guān)，HB與DR程度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.23，P=0.02，表3)。

按性別分組對(duì)骨密度與DR程度進(jìn)一步分析，對(duì)于男性患者LB和HB組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.63，P=0.18；F=1.73，P=0.16)；對(duì)于女性患者LB和HB組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.52，P=0.02；F=5.21，P<0.05)，對(duì)女性患者不同DR組間LB和HB進(jìn)行兩兩比較，無(wú)糖尿病性視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者骨密度與有糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者骨密度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)，無(wú)糖尿病性視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者骨密度較高(表2)，伴隨糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)展，LB和HB均呈下降趨勢(shì)(圖3)。

圖1LB和HB與年齡和BMI的相關(guān)性A：LB與HB關(guān)系；B：LB和HB與年齡關(guān)系；C：LB和HB與BMI關(guān)系。

圖2LB和HB與HDL的相關(guān)性A：LB和HDL關(guān)系；B：HB和HDL關(guān)系。

圖3糖尿病患者LB和HB與DR等級(jí)的關(guān)系A(chǔ)：LB和DR關(guān)系；B：HB和DR關(guān)系。

表3 糖尿病患者骨密度與相關(guān)因素的相關(guān)性分析

指標(biāo)病程胰島素FBGHbA1cTGLDLHDLDRLBr-0.050.050.17-0.030.12-0.02-0.22-0.17P0.650.600.100.810.260.840.030.09HBr-0.09-0.010.020.01-0.040.07-0.16-0.23P0.360.900.860.900.700.500.120.02

表4 女性糖尿病患者骨密度組間比較(P值)

指標(biāo)組1組2組3組4組5組2組3組4組5組3組4組5組4組5LB0.010.010.050.010.780.940.460.890.320.48HB0.020.000.000.000.760.290.130.390.180.68

3討論

伴隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們生活水平不斷提高，人均壽命不斷延長(zhǎng)，一方面2型糖尿病變得越來(lái)越普遍，2型糖尿病患者常見(jiàn)并發(fā)癥如糖尿病性腎病、DR、糖尿病性外周神經(jīng)病變等發(fā)病率越來(lái)越高；另一方面伴隨人口老齡化的到來(lái)，骨質(zhì)疏松發(fā)病率也逐步升高，骨質(zhì)疏松是一種以骨量減少、骨脆性增加的疾病，骨質(zhì)疏松患者骨折風(fēng)險(xiǎn)升高。有研究表明，2型糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病患者高[3-4]，DR作為糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅患者視力，并嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，導(dǎo)致患者跌倒后骨折，給社會(huì)和家庭帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，目前關(guān)于DR和骨質(zhì)疏松的研究較少，本研究的目的是初步探索兩者之間的聯(lián)系。

本研究結(jié)果顯示，女性2型糖尿病伴有DR患者骨密度降低較明顯，說(shuō)明DR和糖尿病患者骨密度降低可能有著共同的病理生理學(xué)機(jī)制。兩種疾病的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系復(fù)雜，是多種因素共同作用的結(jié)果，其中糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)在兩種疾病的發(fā)生和發(fā)展中均有重要影響。糖尿病患者體內(nèi)高血糖狀態(tài)導(dǎo)致體內(nèi)AGEs逐漸堆積，AGEs不僅在DR的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用[5]，AGEs還能通過(guò)直接和間接方式影響糖尿病患者骨密度，首先AGEs可刺激白細(xì)胞介素6(IL-6)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(VEGF-A)生成，IL-6和VEGF-A與骨細(xì)胞的凋亡相關(guān)[6]，其次AGEs沉積于骨組織中，不僅促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成，還可導(dǎo)致成骨細(xì)胞功能障礙，降低骨密度，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松形成[7]，最后晚期AGES通過(guò)誘導(dǎo)腎臟基質(zhì)蛋白沉積而導(dǎo)致腎功能損害，腎功能損害常伴隨DR等微血管病變，研究顯示腎功能減退影響維生素D的代謝，而維生素D在骨代謝中有重要作用[8]。本研究中，僅女性患者LB和HB組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與雌激素有關(guān)，因?yàn)榇萍に夭粌H能夠通過(guò)降低視網(wǎng)膜血管的阻力改善局部微循環(huán)，對(duì)DR發(fā)揮積極作用[9-10]，還在骨質(zhì)疏松的預(yù)防中發(fā)揮重要作用[11]，但是具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

本研究顯示，患者LB與HDL呈負(fù)相關(guān)，與HB相關(guān)性不明顯(r=-0.16，P=0.12)，但LB和HB呈正相關(guān)(r=0.68，P<0.05)，且相關(guān)系數(shù)>0.5，相關(guān)性較密切，推斷患者LB和HB均與HDL呈負(fù)相關(guān)。Yang等[12]研究顯示，糖尿病患者HDL、LDL與骨密度均呈負(fù)相關(guān)，和我們結(jié)果類(lèi)似，但血脂影響骨密度的病理生理學(xué)機(jī)制目前仍不清楚，特別是合并糖尿病時(shí)HDL和LDL與骨密度關(guān)系更加復(fù)雜，仍需進(jìn)一步研究。

使用雙能X線法是骨密度測(cè)量的金標(biāo)準(zhǔn)[13]，本研究發(fā)現(xiàn)男性骨密度較女性高，考慮與男性體質(zhì)量一般較女性高有關(guān)，而骨密度與BMI呈正相關(guān)，提示高BMI對(duì)骨質(zhì)疏松有一定保護(hù)作用，但有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于糖尿病患者，男性患者和女性患者骨折風(fēng)險(xiǎn)相似[14]，因此我們認(rèn)為盡管男性骨密度較女性高，但簡(jiǎn)單地認(rèn)為骨密度高就不容易發(fā)生骨折是不合適的。部分學(xué)者認(rèn)為糖尿病患者的脆性骨折是糖尿病的一種并發(fā)癥[15]，對(duì)于糖尿病患者單純使用骨密度不能全面地反映患者骨代謝的狀態(tài)，因此需要更多先進(jìn)、實(shí)用的方法來(lái)全面評(píng)價(jià)糖尿病患者骨質(zhì)量，及時(shí)對(duì)糖尿病患者，特別是合并DR患者骨質(zhì)量降低進(jìn)行干預(yù)，降低骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，減輕社會(huì)及家庭的負(fù)擔(dān)。

綜上所述，女性2型糖尿病伴有DR患者骨密度降低較明顯，在治療基礎(chǔ)疾病的同時(shí)應(yīng)注意對(duì)骨質(zhì)疏松進(jìn)行積極干預(yù)，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于男性DR患者，盡管骨密度降低不明顯，但也應(yīng)注意預(yù)防骨質(zhì)疏松，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。但是DR與骨代謝之間的病理生理學(xué)機(jī)制尚不明了，仍需進(jìn)一步研究。