肛門生殖器鱗狀上皮內瘤并發(fā)尖銳濕疣一例

徐羽健，陳忠業(yè)，王麗金

臨床資料

患者，男，43歲。陰阜和陰莖多發(fā)褐色丘疹、斑塊及斑片伴贅生物4年余，于2014年11月10就診。4年前，無明顯誘因患者陰阜右側及陰莖根部出現2個米粒大小褐色丘疹，隨后陰阜左側出現一豌豆大小雞冠狀贅生物，無自覺癥狀。曾于當地醫(yī)院按尖銳濕疣予外涂腐蝕性藥物及抗病毒處理（藥品及用法不詳）之后皮損出現潰爛并脫落，經外用紅霉素軟膏2周而愈。約3周后原部位再次出現類似皮損，數量逐漸增多、體積增大，漸延及陰莖背側，部分皮損融合成斑塊，摩擦后斑塊易皸裂，裂口能自愈，無疼痛。既往體健，否認有非婚性接觸史，配偶拒絕檢查。患者系統(tǒng)檢查未見異常，腹股溝淺表淋巴結未觸及增大。皮膚科情況：右側陰阜聚集3枚米粒至黃豆大小黑褐色、扁平干燥丘疹，表面呈魚籽樣小突起，質中等；對側陰阜見一豌豆大淡紅色雞冠狀贅生物，質軟；陰莖背側至根部可見棕褐色斑疹及地圖形斑塊，表面皸裂，并散在黑褐色粟粒大小扁平丘疹，質硬；皮損周圍皮膚散在大小不等的棕紅色色素沉著斑（圖1a）。包皮、龜頭及尿道口無異常。實驗室及附助檢查：血、尿常規(guī)及肝、腎功能正常，快速血漿反應素試驗（RPR）、梅毒螺旋體特異性抗體測定及人免疫缺陷病毒（HIV）初篩試驗陰性。各丘疹、斑疹及贅生物醋酸白試驗均呈陽性。依次切取陰莖根部色素斑塊、右側陰阜褐色丘疹及左側雞冠狀贅生物，共3處皮損分別行組織病理檢查。陰莖根部斑塊組織病理示：表皮角化不全，棘層肥厚，棘細胞大小不等、排列紊亂、核大深染，表皮突增寬延長，棘層中上部見成堆或散在挖空細胞，下部及近基底部細胞有異形，偶見病理性核分裂像，基底膜完整；真皮毛細血管擴張、迂曲，紅細胞外溢，真皮淺層血管周圍密集淋巴細胞浸潤（圖2a），符合鮑恩樣丘疹病。右側陰阜色素性丘疹組織病理示：棘層肥厚，棘細胞大小不等、排列紊亂，部分角層下細胞空泡數量較多，未見明顯異形細胞，真皮淺層有單一核細胞浸潤（圖2b），符合多中心色素性鮑恩病。雞冠狀贅生物組織病理示：表皮角化過度伴角化不全，棘層明顯增生肥厚、呈乳頭瘤樣增生，顆粒層和棘層上部可見大量空泡化細胞，其細胞大而圓，胞質淡染，深嗜堿性核；真皮乳頭血管增生，真皮淺層血管周圍見淋巴細胞浸潤（圖2c，2d），符合尖銳濕疣。最后診斷：肛門生殖器鱗狀上皮內瘤并發(fā)尖銳濕疣。

治療：予CO2激光祛除較大皮損，同時刮除表面碳化痂，于創(chuàng)面及皮損周圍1 cm處覆蓋薄棉片，將新配制的20%濃度的5-鹽酸氨基酮戊酸溶液滴于棉片上，避光封包3 h后，用LED高能紅光治療儀（輸出波長633 nm，設定輸出功率120 mW/cm2，能量密度120 J/cm2），距皮損10 cm處照射30 min，即行光動力治療（ALA-PDT）。術后創(chuàng)面外敷莫匹羅星軟膏。2周后創(chuàng)面愈合，丘疹、斑塊及贅物消退清除，留淡褐色斑片。為預防復發(fā)，再次行ALA-PDT治療（方法同前），第2次療結治束后2周，陰莖背側尚有2處小的皸裂未愈，余皮損基本清除（圖1b）。第2次ALA-PDT術后2個月，皸裂全愈，無色沉及瘢痕。電話隨訪至今約2年余，皮損無復發(fā)。

圖1 肛門生殖器鱗狀上皮內瘤并發(fā)尖銳濕疣患者治療前后臨床表現

圖2 肛門生殖器鱗狀上皮內瘤并發(fā)尖銳濕疣患者組織病理（HE染色）

討論

肛門生殖器鱗狀上皮內瘤（pigmented squamous intraepithelial neoplasia of the anogenital area）又稱外陰上皮內瘤變（vulvar intraepithelial neoplasia VIN）[1]。皮膚科醫(yī)生使用該類病名替代生殖器鮑恩病、鮑恩樣丘疹病等相關皮膚病，該病也成為一組以肛門、生殖器區(qū)色素沉著病灶為主的疾病統(tǒng)稱。其組織病理以基底層為界，上皮內細胞和細胞核異常，局限于外陰表皮內，未向周圍間質浸潤和轉移[1,2]。尖銳濕疣（condyloma acuminatum，CA）是臨床常見的肛周與生殖器性傳播疾病。多中心色素性鮑恩病，又稱色素丘疹性尖銳濕疣（pigmented papular condyloma acuminatum，PPCA），被認為是丘疹性CA的特殊類型，臨床少見[3]。鮑恩樣丘疹?。˙owenoid papulosis，BP）主要也發(fā)生于外陰、會陰及肛周的多發(fā)性色素扁平丘疹和斑塊。后兩者常難以鑒別，但基本屬同一類疾病[4]。在病因上，PPCA與人乳頭瘤病毒（HPV）6、11型關系密切，病毒顆粒在表皮中分布較為局限，而BP則以HPV16、18型居多，其病毒顆粒廣泛分布于表皮中，兩者所感染的病毒類型也同屬CA病原體的主要型別，僅感染HPV的型別不同[3]。以上三者的發(fā)生、發(fā)展均與HPV感染相關。CA并發(fā)BP、BP并發(fā)PPCA，以及PPCA繼發(fā)CA，國內外已有報道[5-9]，但三者共存尚少見。研究發(fā)現，CA組織學也可呈現鮑恩病樣改變，故認為兩者是可以互相移行的[9]。盡管BP與PPCA在組織病理學上類似于原位癌，但臨床上則多呈良性病變[3]。因此，筆者認為三者間的臨床及組織病理學表現差異不是絕對的，在一定條件（如內外因素的影響/磨擦剌激）下也能相互轉換，而BP、MPBD（PPCA）亦有自愈趨勢或長期存在可能，臨床上需仔細觀察與隨訪[8,9]。

本例臨床特點：①中年男性，首次發(fā)病表現為陰阜部先后出現色素性丘疹與雞冠狀贅生物；②治療后復發(fā)，累及陰莖背形成色素性斑塊、斑片與散發(fā)褐色扁平丘疹；③上述3種不同形狀的損害醋酸白試驗均陽性，皮損組織病理分別符合PPCA、CA和BP的診斷。因PPCA和BP已歸類于肛門生殖器鱗狀上皮內瘤，故本例患者診斷為肛門生殖器鱗狀上皮內瘤并發(fā)CA?；颊咂p復發(fā)后放棄治療多年，并未見自愈傾向，且還在緩慢增長（可能與易磨擦區(qū)剌激有關），這說明此類疾病的轉歸仍有諸多不確定因素。本病還需要與脂溢性角化病、扁平苔蘚、假性濕疣、痣及疣贅等疾病相鑒別，后者諸病其臨床與組織病理學各有特點，可資區(qū)別。

治療上，本例患者所涉及疾病的治療方法主要有局部切除、激光、電灼、冷凍、腐蝕劑、免疫調節(jié)及抗病毒治療等。陸原等[10]曾單獨應用咪喹莫特治療BP并發(fā)CA獲得成功。雖然每一種療法單獨或聯合使用均能取得不錯的療效，但各有利弊。Zhong[6]提出，因此類疾病存在惡變風險，在未明確診斷前，不應盲目的進行激光治療，應通過組織病理檢查確診再選擇合理治療。筆者認為，治療方法的選擇應依據皮損位置、數量及大小來決定。迄今為止，ALA-PDT在皮膚癌前病變、HPV相關疾病治療中所取得的良好療效已被醫(yī)學界普遍認同，國內報道較多。徐春興等[11]對92例BP患者分別行HPV病毒分型檢測后，進行分組對照治療及療效方法比對，以CO2激光聯合ALA-PDT連續(xù)治療2次者，總有效率達90%以上。王芳等[12]采用ALA-PDT聯合CO2激光對皮膚癌前病變和淺表皮膚腫瘤進行療效觀察，各種不同類型的癌前病變治療有效率達93%，由此證明聯合治法治療該類疾病的優(yōu)異性；本例患者采用該方法治療，結果與報道完全一致，長達2年的隨訪無復發(fā)。