皮下免疫和舌下免疫治療特應性皮炎的臨床療效和安全性分析

呂 靜，劉娟娟，柯 丹，陳 征，鄧抒琴，喻 云，江 陽

特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）又稱遺傳過敏性和異位性皮炎，是一種常見的和遺傳過敏素質相關的慢性、復發(fā)性、炎癥性、瘙癢性的皮膚病，常伴有血清IgE水平增加及過敏性鼻炎和（或）哮喘史。病因與發(fā)病機制尚不完全清楚，目前認為是具有遺傳素質背景的個體在受到外界特異性致敏源作用后發(fā)生的變態(tài)反應性疾病[1]。由此可見，變應原是AD發(fā)病的促發(fā)因素和加重因素，在AD發(fā)病中發(fā)揮重要作用。在中國，AD患者常見的變應原為戶塵螨和粉塵螨，塵螨暴露與疾病的反復發(fā)作密切相關。變應原特異性免疫治療（allergen-specific immunotherapy，ASIT）也叫脫敏治療，是目前惟一可以影響過敏性疾病自然進程的病因治療法，并可防止新的過敏發(fā)生[2]。目前ASIT已公認用于治療過敏性鼻炎和支氣管哮喘，而治療AD正逐漸被認可，是ASIT研究最為集中的皮膚病，但療效尚存在爭議[3,4]。在本文中，筆者針對塵螨過敏的中-重度AD患者分別采用皮下免疫療法（subcutaneous immunotherapy，SCIT）或舌下免疫療法（sublingual immunotherapy，SLIT）進行治療，觀察兩種方法的臨床療效及治療過程中不良反應的發(fā)生情況，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究對象為2014年1月—2016年9月來我科門診就診的150例AD患者，符合Williams所指定的AD診斷標準[5]及免疫治療適應證。在患者知情同意的基礎上，按照其治療意愿分別采用SCIT或SLIT的治療方案，預定療程均為2年。其中SCIT組77例，男40例，女37例；年齡7～63歲，平均年齡（20.5±14.3）歲。SLIT組73例，男50例，女23例；年齡6～59歲，平均年齡（16.8±11.5）歲。兩組患者的基本情況具有可比性。所有患者在入組前6個月內無哮喘及蕁麻疹發(fā)作史 ，4周內未系統(tǒng)使用過糖皮質激素，l周內未使用過H1抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑等抗過敏藥物。排除標準：①伴有Ⅲ型變態(tài)反應的患者；②致敏物不明確；③有嚴重免疫病理改變的疾病和免疫缺陷?。虎苡凶儜T發(fā)過敏性休克史的患者；⑤有心血管系統(tǒng)疾病史及腎功能障礙者；⑥妊娠、哺乳期婦女；⑦惡性腫瘤患者；⑧≤5歲兒童；⑨依從性差，不能堅持長期治療者。

1.2 方法

1.2.1 變應原皮膚點刺試驗及血清特異性IgE檢測運用AD評分標準（SCORAD），免疫治療前AD患者皮損情況進行評估[6]，并進行體內變態(tài)反應檢測，比較治療前后血清特異性IgE（pecific IgE，sIgE）含量。所有患者均進行阿羅格（德國Allergopharma公司）的吸入組與食物組變應原點刺液共28種皮膚點刺試驗，以生理鹽水和磷酸組胺分別作為陰性和陽性對照，通過與陽性對照相比判斷反應程度。根據風團大小結果分為（+）～（++++）4級。點刺結果顯示對粉塵螨或屋塵螨反應為：（++）～（++++），且為主要過敏原的患者納入試驗。其中，塵螨單一致敏130例（86.7%），合并其他吸入物致敏20例（13.3%）。分別在ASIT治療前和完成1年治療后，各取受檢者靜脈血2 ml，分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定血清塵螨sIgE，具體方法參照文獻[7]，sIgE≥0.7 kUA/L為2級，2級及以上為入選患者。本組患者均為中-重度 AD患者（SCORAD≥25）（該評分結合既往病史，入組時皮損趨向緩解和穩(wěn)定，因需病情得到有效控制后才能行ASIT治療，嚴重時或急性期不能入組），截至2017年10月31日，150例患者均已進行1年以上免疫治療，其中已完成2年療程者29例（19.3%）。

1.2.2 治療方案 ①SCIT組：采用阿羅格塵螨變應原注射液（默克雪蘭諾公司）在上臂遠端1/3處行皮下注射，為氫氧化鋁吸附的緩釋型屋塵螨混合粉塵螨制劑，用變應原（抗原）溶媒稀釋（山西太原藥業(yè)有限公司），療程分2個階段：劑量遞增階段和劑量維持階段。劑量遞增階段時間為36周，起始劑量為0.5 TU（治療單位），每周注射 1次，按 0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8 ml遞增，5 TU、50 TU、500 TU的劑量，療程同上，共36周。維持治療階段從第37周開始，采用維持劑量 500 TU 0.5 ml，每周注射1次，共9次，隨后每2周注射1次，共9次，隨后每4周注射1次，總療程為2年（150例患者均堅持免疫治療1年，其中29例完成2年療程）。每次注射后，患者在醫(yī)院至少觀察30 min。治療期間根據病情適當給予抗組胺藥物口服及糖皮質激素軟膏外用 。所用抗組胺藥物種類與SLIT組相同，給予鹽酸左西替利嗪或者氯雷他定，根據病情采用一聯或二聯藥物治療，藥物逐漸減量，維持治療至癥狀緩解 ，最長達2年。對于并發(fā)食物或吸入組其他過敏原的均對患者進行教育，盡量避免接觸相應變應原。②SLIT組：使用標準化粉塵螨變應原滴劑（浙江我武生物科技有限公司）舌下含服治療，分劑量遞增期和維持期兩個治療階段。＞14周歲患者的遞增期治療方案為第1周、第2周、第3周分別使用不同蛋白質量濃度的滴劑1號 （1 μg/ml），2號（10 μg/ml）， 3號（100 μg/ml），第1～7天均按1、2、3、4、6、8、10 滴順序服用；第4、 5周使用滴劑4號 （333 μg/ml），每次3滴；第6周以后用5號（1 000 μg/ml）維持，每次2滴，直至療程結束。以上治療均在家中進行，每日1次，于每晚睡前將變應原疫苗滴于舌下，含2 min后將其吞咽。＜14周歲患兒，遞增期使用1～3號，維持期一直使用4號，用法用量同前，至療程結束。在治療過程中若出現局部或全身不良反應，按照說明書對劑量進行適當調整。免疫治療4周內根據皮損及瘙癢的嚴重程度允許口服H1抗組胺藥（鹽酸左西替利嗪，氯雷他定）或外用糖皮質激素（丁酸氫化可的松乳膏，糠酸莫米松乳膏）進行輔助治療。

表1 治療1年后兩組AD患者SCORAD評分結果比較 （±s，分）

表1 治療1年后兩組AD患者SCORAD評分結果比較 （±s，分）

組 別 例數 皮損積分 瘙癢積分 癥狀總積分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后SCIT 組 77 13.43±1.98 6.71±3.54 6.88±2.32 2.12±1.08 20.42±3.45 7.08±3.77 SLIT 組 73 12.79±2.02 6.03±3.97 6.76±2.54 4.42±1.51 19.65±2.89 8.02±3.05 t值 0.925 2.891 0.825 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05images/BZ_22_1114_407_1148_441.pngimages/BZ_22_1602_407_1636_441.png

以上兩組患者在治療過程中如出現局部或全身不良反應，則按照產品說明書對劑量進行適當調整。

1.3 不良反應觀察

SCIT可引起局部和全身不良反應。局部不良反應包括注射部位周圍局部腫脹、潮紅、瘙癢等。全身不良反應根據2006年歐洲變態(tài)反應和臨床免疫 學 會（European Academy of Allergy and Clinical Immunology，EAACI）制定的分級標準進行評判[8]。l級為輕度全身反應：局部蕁麻疹、鼻炎或輕度哮喘；2級為中度全身反應：泛發(fā)的蕁麻疹或中度哮喘；3級為重度全身反應，但非致命性：泛發(fā)的蕁麻疹、血管性水腫或嚴重哮喘；4級為嚴重過敏反應：立刻發(fā)生瘙癢、潮紅、紅斑、泛發(fā)的蕁麻疹、血管性水腫及喉喘鳴、速發(fā)型哮喘、低血壓等。SLIT的局部不良反應主要包括口唇和舌下腫脹、瘙癢及口內不適等口腔黏膜反應；全身不良反應有胃腸道反應、蕁麻疹、鼻炎和哮喘發(fā)作等。參照美國變態(tài)反應、哮喘和免疫學會（American Society for Allergy，Asthma and Immunology，AAAAI，ACAAI）聯合工作組制定的SLIT不良反應分級方法[9]：①輕度：局部或全身不良反應，癥狀輕微者；②中度：不良反應需要及時處理，包括藥物治療、調整劑量或中止免疫治療者；③嚴重：潛在的致死性不良反應，包括哮喘發(fā)作和需要住院治療者；④過敏性休克。SCIT組要求患者每次按時來院或在就近的診所接受變應原疫苗注射，注射后觀察30 min，如出現不良反應及時予以對癥處理；離院后如出現遲發(fā)性反應，囑患者進行相應的處理，必要時回醫(yī)院治療。SLIT組要求患者以日記卡的形式記錄每天用藥劑量、有無不良事件及處理情況等，如無特殊情況每2個月來院復診1次。

1.4 療效判定標準

臨床療效根據SCORAD評分，改善率分為4級[10]，包括痊愈（95%以上）、顯效（61%～95%）、有效（20%～60%）、無效（＜20%）。改善率=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。有效率=（痊愈例數+顯效例數）/總例數×100%。治療前后血清sIgE進行比較。治療過程中不良反應發(fā)生率進行統(tǒng)計分析比較。

1.5 統(tǒng)計學方法

以SPSS16.0軟件對數據進行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，差異統(tǒng)計學采用t檢驗，計數資料用構成比表示，差異統(tǒng)計學采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

表2 治療1年后兩組AD患者臨床療效比較 [例（%）]

表3 治療1年后兩組AD患者sIgE比較 （±s，kUA/L）

表3 治療1年后兩組AD患者sIgE比較 （±s，kUA/L）

組 別 治療前sIgE 治療后sIgE P值SCIT組 12.36±4.11 4.570±1.39 0.028 SLIT組 12.98±3.96 4.621±1.42 0.032

兩組治療前后皮損積分比較：治療前兩組皮損積分無顯著性差異，治療后SCIT組皮損積分略低于SLIT組，但兩組相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療前后瘙癢積分比較：治療前兩組瘙癢積分差異無統(tǒng)計學意義，治療后SCIT組瘙癢積分顯著低于SLIT組，兩者相比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組治療前后癥狀總積分比較：治療前兩組癥狀總積分無顯著性差異，治療后SCIT組癥狀總積分略低于SLIT組，兩者相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1）。在治療1年后SCIT組有效率為53.25%，SLIT組有效率為52.05%，兩組相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表2）。治療前后sIgE比較，兩組治療前后血清sIgE比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但每組治療后sIgE水平均較該組治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表3）。

2.2 不良反應

2.2.1 SCIT組不良反應 該組77例患者在免疫治療的不同階段均出現過局部不良反應，均為速發(fā)型，主要表現為注射部位周圍皮膚輕度紅腫（直徑＜5 cm），未作特殊處理而自行消退。共有9例（11.69%）出現過全身不良反應（＜14歲患兒4例）。77例患者共接受皮下注射1 911例次，發(fā)生局部不良反應1 078例次，占注射總次數的56.41%，均為速發(fā)性反應。發(fā)生全身不良反應16例次，占注射總次數的0.83%，其中速發(fā)性反應12例次（75.0%）、遲發(fā)性反應4例次（25.0%）。發(fā)生在起始治療階段3例次（18.75%），包括胸悶和呼吸困難2例次、蕁麻疹1例次（全身）；發(fā)生在維持治療階段13例次（81.25%），包括胸悶和呼吸困難8例次、哮喘發(fā)作1例次、蕁麻疹4例次（全身和局部各2例次）。根據全身不良反應分級標準[10]，l級12例次（75.0%）、2級3例次（18.75%）、3級l例次（6.25%），以上反應均進行對癥治療，未使用腎上腺素。在充分評估不良反應嚴重程度的基礎上調整劑量繼續(xù)治療。本組患者無過敏性休克發(fā)生。

2.2.2 SLIT組不良反應發(fā)生情況 該組73例患者中，4例（5.5%）出現過局部不良反應（＜14歲患兒2例），主要表現為口腔局部瘙癢不適，發(fā)生在劑量遞增階段，均屬于輕度，可耐受且具有自限性。共有8例（10.96%）出現全身不良反應（＜14歲患兒3例），輕度6例、中度2例。發(fā)生在劑量遞增階段5例（62.5%），包括胃腸道反應1例（表現為腹脹）、蕁麻疹2例、全身瘙癢1例、咳嗽l例；發(fā)生在劑量維持階段3例（37.5%），包括蕁麻疹2例、情緒興奮1例。胃腸道反應、蕁麻疹和情緒興奮者屬于輕度，未予特殊處理，3～7 d 自行緩解。其他患者口服Hl抗組胺藥治療后癥狀均緩解。SCIT組和SLIT組全身不良反應的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.0038，P=0.93）（表 4）。

表4 兩組全身不良反應發(fā)生率比較

3 討論

目前部分AD患者常規(guī)治療療效欠佳，皮損容易復發(fā)，因此除緩解癥狀外病因治療顯得尤為重要。變應原特異性免疫治療也稱脫敏治療，是針對有明確變應原的過敏性疾病患者，通過較長時間接觸劑量遞增的變應原后，逐漸提高患者對變應原的耐受能力。當患者再次接觸變應原后，可減少炎癥遞質的釋放，不再誘導變態(tài)反應發(fā)作，或使其發(fā)作程度顯著減低，從而緩解臨床癥狀。ASIT適用于癥狀由單一或少數變應原引起，與變應原接觸關系密切，且無法避免接觸變應原的過敏性疾病患者。目前AD是ASIT研究最為集中的皮膚病，但療效尚有爭議，部分AD患者進行ASIT治療后出現短暫的病情加重和血清特異性IgE升高，這和短暫的速發(fā)型超敏反應有關，提示在臨床上AD病情得到有效控制后再行ASIT治療。目前ASIT主要有5種方式：皮下注射、舌下含服、口服、經皮免疫治療及淋巴免疫治療。其中，塵螨的皮下注射和舌下含服常用于治療AD。2004年世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦舌下脫敏為治療AD、過敏性皮炎、過敏性哮喘的主要方法之一[11]。一項早期有關7個臨床觀察的薈萃分析結果顯示[12]，接受變應原ASIT的AD患者中70.8%有效。迄今已有至少11項設有對照的臨床試驗發(fā)表，最常針對的變應原是塵螨，其中8項結果顯示變應原ASIT療效顯著優(yōu)于對照組。新近一項塵螨ASIT治療AD的大規(guī)模雙盲隨機臨床試驗結果顯示，ASIT對塵螨過敏的AD患者有效，其療效呈劑量相關性，并且高劑量組可顯著降低治療所需的外用糖皮質激素用量[13]。Bae等[14]進行了ASIT治療AD的系統(tǒng)性回顧及Meta分析，發(fā)現ASIT可有效治療重度AD患者；ASIT長時間治療（≥1年）在AD患者中有顯著療效；皮下注射療效顯著。舌下含服治療和兒童AD治療的數據分析未顯示統(tǒng)計學意義，可能與納入的病例數較少有關。

Qin等[15]對107例AD患者進行舌下免疫治療評估。研究者將受試者隨機分為接受粉塵螨滴劑加藥物治療的實驗組和僅用藥物治療的對照組，實驗結果顯示，實驗組的有效率（77.78%）顯著高于對照組（53.85%），在隨訪的12個月內，實驗組的每日藥物評分及視覺模擬量評分均顯著小于對照組。研究提示，粉塵螨滴劑舌下含服可以減少治療藥物劑量，提高患者依從性，是一個有效的ASIT方法?；诩韧慕涷灒P者在試驗中選擇SCIT或SLIT對AD患者進行脫敏治療，觀察其臨床療效和不良反應情況。結果顯示，治療1年后兩組患者雖然在瘙癢積分上存在一定差異（SCLT組較SLIT組改善更明顯），但在皮損積分和癥狀總積分上差異無統(tǒng)計學意義，兩組的有效率差異亦無統(tǒng)計學意義。說明SCIT和SLIT治療AD患者的臨床療效差異并不大。

傳統(tǒng)經皮下注射途徑給藥，稱為SCIT，通常以遞增劑量的方式給予患者變應原提取物（變應原疫苗）皮下注射，從而改善暴露于致敏變應原時產生的臨床癥狀[16]。該法免疫原性高，臨床療效顯著，但因曾發(fā)生過嚴重不良反應其安全性引起人們的極大關注。SLIT作為另一種脫敏治療的方式，具有應用方便、安全性高的優(yōu)點，但療效尚有待提高。SLIT可能作用機制是舌下黏膜組織血運豐富，變應原可迅速被吸收并通過循環(huán)進入肺、腸道等器官的淋巴組織，刺激機體免疫系統(tǒng)，產生變應原特異性抗體（IgE），并能激活黏膜中的前炎性細胞、使過敏性疾病患者變應原特異性的Th2向Th1發(fā)生偏移 ，調節(jié)機體免疫功能，達到有效治療和預防復發(fā)。世界變態(tài)反應機構（World Allergy Organization，WAO）意見書認為[17]，SLIT可能通過與SCIT相似的機制發(fā)揮免疫調節(jié)作用，但前者在口腔黏膜和（或）局部淋巴結作用較突出，是一種無創(chuàng)、方便的ASIT新方法，且SLIT對患者年齡沒有具體的上限或下限，甚至在5歲以下 幼兒中也可應用[18]。當前SCIT與SLIT已經成為ASIT最主要的兩種途徑，然而二者的優(yōu)劣尚無統(tǒng)一的結論 。SLIT多在患者家庭中自行操作，遠離醫(yī)護人員的直接監(jiān)控，因此醫(yī)生應向患者及家屬交代清楚用藥前后注意事項，如何識別和處理不良反應，以及保持良好的醫(yī)患溝通尤為重要，所以其安全性尚待進一步證實。從總體上看，ASIT具有良好的安全性，但臨床上發(fā)生局部和全身不良反應的風險依然存在，包括注射部位的瘙癢、紅暈、腫脹、硬結、壞死，嚴重者甚至出現休克、喉頭水腫、蕁麻疹、血管炎、支氣管哮喘等。而這又會影響患者對長期治療的依從性。本文試驗結果表明，SCIT組和SLIT組全身不良反應的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。對出現不良反應的患者及時處理，及時調整藥物劑量，盡量避免不良反應的發(fā)生，以提高安全性及患者治療的依從性。

ASIT一般需要持續(xù)治療2年以上，患者的依從性是確保治療成功和取得良好效果的關鍵。本文患者在治療第1年內依從性較好，無中途退出。但1年以后因為種種原因（如治療效果不滿意、交通不方便、不能耐受不良反應等）退出治療的較多，故未統(tǒng)計2年的臨床療效及不良反應。國外報道顯示，SCIT和SLIT的依從性在75%～90%[19]，國內報道顯示SCIT組和SLIT組的依從性分別為86.4%和79.7%[14]，兩者之間差異無統(tǒng)計學意義。因此，對患者進行必要的健康教育，說服其完成整個療程的脫敏治療，針對不同個體選擇不同的脫敏治療方式，提高患者的依從性，是特異性免疫治療成功的關鍵之一。