化瘀通脈湯聯合丁苯酞治療缺血性腦卒中臨床研究*

徐玉婷，李若照，符文雄 ，陳 剛

（1.海南省?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院，海南 海口 570000； 2.貴陽中醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550003）

缺血性腦卒中是臨床常見的心腦血管疾病，是由于腦組織局部缺血而出現組織壞死和軟化[1]。早期缺血性腦卒中患者出現炎性因子及血流動力學指標變化，而血清炎性因子水平變化誘發(fā)動脈粥樣硬化及血管內皮功能損傷，致使機體代謝功能紊亂，增加治療難度[2]。丁苯酞是治療缺血性腦卒中的常見藥物，可有效改善神經缺損功能，減輕動脈血管壁狹窄程度，安全性高，但長期單用會延長療程，起效慢，不能滿足臨床需求[3]。近年來，中西藥聯合治療模式廣泛應用于臨床，且臨床療效較好[4]。本研究中評估了化瘀通脈湯聯合丁苯酞治療缺血性腦卒中的臨床療效及安全性?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中相關標準[5]；中醫(yī)診斷標準參考《缺血性腦卒中患者中醫(yī)證候分布特點》[6]，中醫(yī)證型屬氣虛血瘀和肝陽上亢；經磁共振成像確診。

納入標準：首次發(fā)?。话l(fā)病至入院時間不超過72 h；患者臨床資料資料完整；遵從醫(yī)囑；本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者知情同意。

排除標準：重要臟器病變；全身感染或惡性腫瘤；神經意識障礙；妊娠期或哺乳期；對所用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2016年3月至2017年7月收治的患者97例，按隨機數字表法分為對照組（48例）和研究組（49例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者入組后均行常規(guī)治療，包括血壓和顱內壓管理，服用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板聚集，改善腦部微循環(huán)，預防并發(fā)癥，使用他汀類穩(wěn)固斑塊，靜脈滴注依達拉奉清除氧自由基，同時控制血壓、血糖水平。對照組患者在常規(guī)治療基礎上口服丁苯酞軟膠囊（商品名恩必普，石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050299，批號為 20151209，規(guī)格為每粒 0.1 g），每次0.2 g，每日3次。研究組患者在對照組治療基礎上聯合化瘀通脈湯加減治療，組方為黃芪、玄參、生地黃及鹿角片（先煎）各 20 g，薟草15 g，川芎、地龍、白芍各10 g，全蝎3 g，舌苔厚膩及痰濁者加用半夏、陳皮各10 g，舌質黯淡或有瘀斑者加三七5 g。每天1劑，水煎至300 mL，早晚2次服用，15 d為1個療程。兩組患者均連續(xù)治療30 d。

1.3 觀察指標與療效判定標準

由2名醫(yī)護人員統(tǒng)計患者的治療情況。分別于治療前后抽取患者肘靜脈血各5 mL，置未涂EDTA的采血管中，室溫靜置 20 min，3 000 r／min、離心 10 min（離心半徑為13 cm），分離血清，置-20℃冰箱中保存，待測。采用酶聯免疫吸附法（雙抗體夾心法）檢測血清中神經元特異烯醇化酶（NSE）、同型半胱氨酸（HCY）、超敏 C反應蛋白（hs-CRP）、內皮素 -1（ET-1）及可溶性細胞間黏附分子（sICAM-1）水平，試劑盒均由上海逸晗生物科技有限公司提供，嚴格按試劑盒說明書操作，使用SpectraMax 190型全波長酶標儀（美國MD公司）檢測。采用血凝分析儀（方測精密儀器科技＜深圳＞有限公司）檢測纖維蛋白原（Fg）含量，將2.7 mL靜脈血置0.3 mL枸櫞酸鈉抗凝液試管中，將富血小板和貧血小板血漿分離，用 0.5 μmol／L 的 ADP 液作為誘聚劑，使用TYXN-961型智能血小板聚集儀（上海通用機電技術研究所）測定，試劑購自上海太陽生物技術有限公司，應用Stago Compact全自動血液凝固分析儀測定血漿黏度。觀察兩組患者不良反應發(fā)生率。

采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分評估神經功能缺損程度，共計45分，輕度0～15分，中度 16～30 分，重度 31～45 分[4]。臨床療效評價標準參考《腦卒中病人神經功能缺損度評分標準及臨床療效評定標準》[7]，神經功能區(qū)缺損評分降低率＞90%為基本痊愈；＞46%但≤90%為顯著進步，＞16%但≤45%為進步，16% ＜神經功能區(qū)缺損評分降低率≤45%；＜16%或增加率＞18%為無變化；增加率≥18%為惡化。以前三者合計為總有效。

日常生活能力采用Barthel指數（BI）評價，共計100分，得分越高，表示生活能力越好[4]。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件分析。計量資料以表示，符合正態(tài)分布的數據組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布數據比較采用Mann-Whitney秩和檢驗；計數資料以百分率（%）表示，采用 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

結果見表2至表5。兩組患者治療期間及隨訪期間出現輕度不良反應，對照組患者不良反應發(fā)生率為14.58% （7 ／48），其中惡心嘔吐、頭痛各 3 例，胃腸道不適1例；研究組患者不良反應發(fā)生率為6.12%（3／49），其中惡心嘔吐、頭痛、胃腸道不適各1例。兩組患者的不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝1.877，P＝ 0.171）。

表2 兩組患者血清細胞因子濃度變化比較（±s）

表2 兩組患者血清細胞因子濃度變化比較（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。表4和表5同。

組別對照組（n＝48）研究組（n＝49）t值P值治療前24.96 ±5.06 25.01 ± 5.13 0.048 0.962治療后18.25 ±4.72*13.18 ± 3.26*6.166 0.000治療前22.38 ±4.17 22.45 ± 4.25 0.082 0.935治療后17.65 ± 3.26*13.63 ± 3.02*6.302 0.000治療前30.26 ± 7.67 30.19 ± 7.28 0.046 0.963治療后14.02 ±8.14*9.67 ± 3.32*3.459 0.000治療前69.87 ±8.24 69.71 ± 8.19 0.095 0.925治療后59.13 ± 7.65*50.24 ± 7.18*5.903 0.000治療前350.45 ±63.26 351.07 ± 65.27 0.047 0.963治療后283.14 ±52.06*243.18 ± 46.62*3.984 0.000 NSE（μg／L） HCY（μmol／L） hs-CRP（mg／L） ET-1（ng／L） sICAM-1（ng／L）

表3 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

表4 兩組患者血液流變學指標變化比較（±s）

表4 兩組患者血液流變學指標變化比較（±s）

對照組（n＝48）研究組（n＝49）t值P值治療前3.87±0.82 3.79±0.75 0.502 0.617治療后2.75±0.63*2.04±0.51*6.107 0.000治療前1.58±0.21 1.59±0.23 0.223 0.824治療后1.42±0.17*1.04±0.19*10.373 0.000治療前66.35±12.39 66.75±11.83 0.163 0.871治療后45.16±8.23*36.72±9.16*4.770 0.000 Fg（g／L） 血漿黏度（mPa·s） 血小板聚集率（%）組別

表5 兩組患者神經功能缺損及日常生活能力評分比較（±s，分）

表5 兩組患者神經功能缺損及日常生活能力評分比較（±s，分）

對照組（n＝48）研究組（n＝49）t值P值治療前25.18 ±3.19 25.27 ±3.61 0.130 0.897治療后15.02 ± 2.37*11.18 ± 2.46*7.827 0.000治療前37.26 ±8.05 37.19 ± 7.96 0.043 0.966治療后59.34 ±9.27*82.06 ±12.38*10.215 0.000 NIHSS評分 BI組別

3 討論

腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，前者發(fā)病率遠高于后者，且更易誘發(fā)神經認知功能損傷[2]。正常機體的神經元細胞能量儲備低，出現缺血性腦卒中后，損傷大量神經元，同時缺血腦組織再灌注過程中釋放大量的氧自由基，破壞線粒體和細胞膜。因此，治療過程中應盡快恢復血液循環(huán)，防止腦組織進一步受損[8]。臨床治療缺血性腦卒中的最佳方法為超早期溶栓治療，但多數患者錯過最佳的溶栓時間窗，因此只能通過改善腦部血流供應，最大程度恢復神經功能，治療重點轉移至保護可逆性損傷的神經元方面[8]。目前，治療缺血性腦卒中藥物的治療目的集中于去除危險因素，如控制血壓、降低糖脂水平，在一定程度上預防心腦血管不良事件的發(fā)生，但缺血性腦卒中的病理變化過程復雜，單一治療難以有效避免神經元損傷，通過不同藥物的協(xié)同作用機制，改善缺血性腦卒中患者的神經元和腦部微循環(huán)是治療方向[9]。

缺血性腦卒中屬中醫(yī)“中風”范疇，特點為本虛標實，多因素影響下致使肺腑功能異常，瘀血集聚于腦部而發(fā)病。中醫(yī)認為，中風發(fā)作時肝陽易亢及宣泄太過，陰血和精血損耗，筋脈失于濡養(yǎng)，致使筋脈不通，故中醫(yī)治療原則為補氣活血[10]。本研究結果顯示，研究組患者的臨床總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），說明聯合治療方案的臨床療效更顯著。NSE作為一種特異性蛋白，主要存在于神經元和神經內分泌細胞中，參與腦損傷疾病的發(fā)生及發(fā)展，患者出現腦卒中后，損傷神經元細胞膜，大量的NSE進入腦脊液后，通過血-腦脊液屏障進入血液循環(huán)，可作為評價腦組織神經元損傷及壞死的指標[11]。HCY是甲硫氨酸代謝后產生的含硫氨基酸，正常機體的HCY易被分解，且濃度低，當機體患有多種心腦血管疾病時，血液循環(huán)中HCY濃度升高，能通過此項指標反應機體的健康程度[12]。hs-CRP作為炎性反應的靈敏指標，在腦組織血液循環(huán)障礙發(fā)生時，病灶處神經細胞迅速死亡，腦組織的花生四烯酸代謝加快，形成大量的氧自由基，誘發(fā)炎性反應[13]。ET-1主要由血管內皮細胞合成，具有收縮血管的功能，增加血管內皮厚度和血管阻力，導致腦部缺氧狀態(tài)和神經功能損傷程度加重[4]。sICAM-1參與機體腦缺血再灌注損傷過程，在正常情況下，濃度較低，當機體發(fā)生炎性反應后，其表達水平明顯升高，通過直接損傷內皮細胞和神經功能參與組織損傷過程[4]。兩組患者治療后血清細胞因子水平均明顯下降（P＜0.05），而研究組患者治療后血清細胞因子水平改善情況優(yōu)于對照組（P＜0.05）。提示2種治療方案均可有效降低血清細胞因子水平，而聯合治療方案的效果更好。兩組患者治療后的血流動力學、NHISS及BI均有明顯改善（P＜0.05），同時研究組患者治療后各指標的改善情況顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。丁苯酞為我國的1類新藥，有效成分為3-正丁基苯酞的消旋體，主要通過激活一氧化氮合成酶-一氧化氮-環(huán)磷酸鳥苷起效，同時能保護神經，但單用效果不佳[9]。

化瘀通脈湯組方中，黃芪為君藥，升陽舉陷，行氣活血，通經絡，健益脾肺，其有效成分黃芪甲苷有效抑制腦缺血再灌注組織中神經元的凋亡，減少氧自由基的生成、血栓形成，擴張外周血管，減輕炎性反應[11，14]。鹿角、玄參、生地黃、川芎、地龍、白芍、全蝎合為臣藥，鹿角性甘溫、味咸，歸肝腎經，能散瘀活血，強壯筋骨，補氣血[11，15]；玄參清熱涼血，滋陰降火，有效部位可減小腦梗死面積，提高腦血流量，抗血小板凝聚，保護神經元[11]。生地黃清熱涼血，養(yǎng)陰生津[11]。川芎為血中氣藥，活血化瘀，溫經通絡，所含生物堿和酚類物質可降低血管阻力，改善腦部血流循環(huán)，同時川芎嗪通過降低血小板表面活性而抵抗血小板聚集，還可降低血液黏度[11，16]。地龍清肺平喘，通經活絡，清熱涼血[4，11]。白芍性苦，味酸甘，平抑肝陽，斂陰止汗，調經養(yǎng)血[11]。全蝎通絡止痛，攻毒散結，熄風鎮(zhèn)痙[15]。薟草祛濕通脈，通絡除痹，強壯筋骨[11]。諸藥合用共奏益氣活血、滋養(yǎng)筋脈之功。兩組患者不良反應發(fā)生率相當（P＞0.05），提示加用化瘀通脈湯并不會增加臨床用藥的危險性，而研究組患者復發(fā)率明顯低于對照組，表明聯合治療方案具有更好的遠期療效。

綜上所述，化瘀通脈湯聯合丁苯酞治療缺血性腦卒中臨床效果顯著，可改善患者神經功能，提高日常生活能力，可抑制炎性反應，改善血管內皮功能、血流動力學。但本研究中樣本量較小，后期研究需要進一步擴大研究范圍，以進一步確認研究結果。