氯沙坦聯(lián)合苯溴馬隆治療腎臟疾病并高尿酸血癥臨床研究*

石秀禎 ，王玉梅 ，劉金鳳

（1.長(zhǎng)江航運(yùn)總醫(yī)院，湖北 武漢 430000； 2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院，湖北 武漢 430022；3.江蘇省徐州市中心醫(yī)院，江蘇 徐州 221000）

腎臟疾病并高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制是患者腎組織血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，引起次黃嘌呤、嘌呤氧化酶升高，出現(xiàn)血尿酸增多[1]；同時(shí)，由于局部乳酸增多、腎小球硬化、腎小球?yàn)V過(guò)率下降等原因，引起血尿酸排泄減少[2]。臨床以飲食調(diào)整、藥物治療為主[3]，藥物治療主要有抑制尿酸生成的別嘌醇、非布司他及促進(jìn)尿酸排泄藥物苯溴馬隆等[4]。氯沙坦作為具有腎臟保護(hù)作用的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可通過(guò)抑制尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（URAT1）活性而促進(jìn)尿酸排泄，延緩腎臟疾病進(jìn)展[5]，但對(duì)患者的尿酸排泄作用相對(duì)較弱[6]。降尿酸藥物并不能起到延緩腎臟疾病進(jìn)展的作用[7-8]。因此，延緩腎臟疾病進(jìn)展同時(shí)降低尿酸水平需聯(lián)合用藥。本研究中對(duì)比了氯沙坦聯(lián)合苯溴馬隆治療與常規(guī)治療腎臟疾病并高尿酸血癥的臨床效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)腎臟疾病高尿酸血癥診治實(shí)踐指南（2017版）》中腎臟疾病高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；年齡40～70歲；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：氯沙坦或苯溴馬隆過(guò)敏；妊娠期、哺乳期；腎結(jié)石及腎小球?yàn)V過(guò)率低于20 mL／min。

病例選擇與分組：選取長(zhǎng)江航運(yùn)總醫(yī)院腎內(nèi)科2015年1月至2017年4月收治的腎臟疾病并高尿酸血癥患者160例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組、對(duì)照組、氯沙坦組、苯溴馬隆組，各40例。4組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 4組患者一般資料比較（n＝40）

1.2 方法

對(duì)照組采用常規(guī)治療，高嘌呤飲食、嚴(yán)格限酒、減肥至理想體質(zhì)量、保證充足飲水、尿量維持在2 000 mL以上、尿液的pH為6.2～6.8，避免應(yīng)用升尿酸藥物，并口服碳酸氫鈉片（山西太原藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14022119，規(guī)格為每片 0.5 g）0.5 g，每日 3 次；氯沙坦組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用氯沙坦片（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080371，規(guī)格為每片50 mg）50 mg，每日1次，口服；苯溴馬隆組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用苯溴馬隆片（常州康普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H19990335，規(guī)格為每片 50 mg）50 mg，每日 1次，早餐時(shí)服用；觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用氯沙坦聯(lián)合苯溴馬隆治療，首先服用氯沙坦鉀片（用法用量同氯沙坦組）30 d，然后服用苯溴馬隆片30 d（用法用量同苯溴馬隆組），兩藥間隔交替治療。4組均用藥6個(gè)月，同時(shí)隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

依據(jù)新制訂藥品不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分級(jí)計(jì)分。1分：輕微藥品不良反應(yīng)，停藥后好轉(zhuǎn)；2分：患者出現(xiàn)短暫損害，無(wú)需住院干預(yù)，容易恢復(fù)；3分：短暫損害，需要住院或延長(zhǎng)住院時(shí)間（7 d以上）；4分：永久性損害（系統(tǒng)或器官永久性損害，“三致”殘疾等）；5分：存在生命危險(xiǎn)（窒息、休克、昏迷、紫紺等急救患者）；6分：死亡。

觀察患者治療前后血尿酸、SCr、BUN、mAlb各腎功能指標(biāo)變化，并采用SHM30-50型全自動(dòng)生化儀（邁瑞公司）檢測(cè)，檢測(cè)所用試劑為儀器配套產(chǎn)品。統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生情況（如低血壓、頭暈、胃腸道反應(yīng)、皮疹），并對(duì)嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料用表示，采用方差分析，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2和表3。

表2 4組患者臨床指標(biāo)變化比較（±s，n＝40）

表2 4組患者臨床指標(biāo)變化比較（±s，n＝40）

注：與觀察組比較，*P ＜0.01。

項(xiàng)目血尿酸（μmol／L）SCr（μmol／L）BUN（mmol／L）mAlb（mg／L）觀察組322.32±16.19 69.26 ±12.33 6.32±1.18 3.01±0.74對(duì)照組460.37±12.13*85.34 ±10.94*8.13±1.42*4.39±0.79*氯沙坦組442.36±15.26*71.34 ±11.25 7.58±1.49*4.36±0.89*苯溴馬隆組435.01±17.76*83.76 ±11.46*8.02±1.50*4.37±0.46*F值657.073 20.793 13.981 34.188 P值0.000 0.000 0.000 0.000

表3 4組患者不良反應(yīng)及其嚴(yán)重程度評(píng)分比較（n＝40）

3 討論

腎臟疾病并高尿酸血癥患者由于機(jī)體長(zhǎng)期處于高濃度血尿酸鹽狀態(tài)下，受到尿酸結(jié)晶物沉積的影響，其腎髓質(zhì)、間質(zhì)、遠(yuǎn)端集合管等位置會(huì)出現(xiàn)腎損傷[10]，如不及時(shí)干預(yù)，易造成腎衰竭[11]。目前，高尿酸血癥治療以飲食干預(yù)和減少、促進(jìn)血尿酸生成及排泄的藥物為主[12]。但多數(shù)抑制尿酸生成及促進(jìn)尿酸排泄的藥物均易繼發(fā)腎損傷，進(jìn)而加重高尿酸血癥[13]。

氯沙坦屬血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，對(duì)血糖、血脂代謝無(wú)不利影響[14]，具有腎臟保護(hù)作用[15-16]，能改善腎血流動(dòng)力學(xué)，減輕腎血管阻力，選擇性擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，降低腎小球內(nèi)壓力和蛋白尿，增加腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率，保護(hù)腎臟而延緩慢性腎功能不全的過(guò)程。氯沙坦還可通過(guò)抑制URAT1活性促進(jìn)尿酸排泄，同時(shí)具有降低腎臟疾病并高尿酸血癥患者的血尿酸水平，延緩腎臟病進(jìn)展。苯溴馬隆是常用促進(jìn)尿酸排泄藥物，可抑制腎小管對(duì)尿酸的再吸收作用，促進(jìn)尿酸排出，降低血尿酸但對(duì)肝功能影響較大[17]。本研究中采用交替聯(lián)用方式，在保護(hù)好患者腎功能的次月，進(jìn)行促進(jìn)尿酸排泄的藥物治療，既降低了聯(lián)合治療的不良反應(yīng)，又發(fā)揮了2種藥物的功效。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者血尿酸水平顯著低于其余3組，SCr顯著低于對(duì)照組及苯溴馬隆組，BUN顯著低于其余3組，mAlb顯著低于其余3組（P＜0.01），表明聯(lián)合治療的改善效果更佳。因苯溴馬隆作為促進(jìn)尿酸排泄的藥物，能降低血尿酸，但不聯(lián)合氯沙坦的情況下，在促尿酸排泄的同時(shí)，繼發(fā)影響腎功能，聯(lián)用氯沙坦能促進(jìn)尿酸排泄及保護(hù)腎功能的作用。因此，氯沙坦聯(lián)合苯溴馬隆改善腎功能指標(biāo)更佳。4組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)顯著差異（P＞0.05），觀察組不良反應(yīng)嚴(yán)重程度顯著低于氯沙坦組及苯溴馬隆組，但高于對(duì)照組（P＜0.05）。氯沙坦和苯溴馬隆均具有良好的治療痛風(fēng)的作用，且安全性高[18]。但本研究樣本量較小，多數(shù)患者住院時(shí)間較短，采用追蹤隨訪方式不能完全掌握患者情況，不能完全排除患者出現(xiàn)斷藥或藥量減少的情況，仍需臨床大樣本研究數(shù)據(jù)加以補(bǔ)充或修正。

綜上所述，氯沙坦聯(lián)合苯溴馬隆治療腎臟疾病并高尿酸血癥可顯著降低血尿酸、SCr、BUN、mAlb，同時(shí)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度低于單純服用氯沙坦或苯溴馬隆，安全性更高。