黃芩的化學(xué)成分及治療阿爾茲海默病的研究進(jìn)展

桑星晨

摘要：阿爾茨海默病是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，中醫(yī)稱之為“癡呆”，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，普遍認(rèn)為主要有β-淀粉樣蛋白（Aβ）過度沉積、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、Tau蛋白過度磷酸化等，目前臨床還沒有找到有效的治療藥物。黃芩的化學(xué)成分復(fù)雜，作用廣泛，研究發(fā)現(xiàn)其主要有效成分黃酮類化合物黃芩苷、黃芩素等可改善神經(jīng)退行性疾病，具有潛在的治療阿爾茲海默病的發(fā)展前景。本文對(duì)黃芩的化學(xué)成分及治療阿爾茲海默病的機(jī)制作一綜述。

關(guān)鍵詞：黃芩;阿爾茲海默病;神經(jīng)退行性疾病

中圖分類號(hào)：R285.5? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.13.016

文章編號(hào)：1006-1959（2019）13-0052-04

Abstract：Alzheimer's disease is a degenerative disease of the nervous system. It is called "dementia" by traditional Chinese medicine. Its pathogenesis is complex. It is generally believed that there are mainly β-amyloid （Aβ） excessive deposition， neuroinflammatory reaction， and Tau protein. Excessive phosphorylation， etc.， currently no effective therapeutic drugs have been found in the clinic. Astragalus has a complex chemical composition and a wide range of functions. It has been found that its main active constituents， flavonoids baicalin and baicalein， can improve neurodegenerative diseases and have potential development prospects for the treatment of Alzheimer's disease. This article reviews the chemical composition of Astragalus and the mechanism for the treatment of Alzheimer's disease.

Key words：Astragalus;Alzheimer's disease;Neurodegenerative diseases

阿爾茲海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種常見于老年人的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)主要有記憶力減退，認(rèn)知功能減退，語言障礙，情感障礙甚至人格的改變等。AD病理表現(xiàn)為胞內(nèi)老年斑形成、胞外神經(jīng)纖維纏結(jié)以及神經(jīng)元丟失，其發(fā)病機(jī)制主要為β-淀粉樣蛋白（Aβ）過度沉積、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等。報(bào)告顯示，2016年我國人群死亡原因中，AD已躍升至順位第5位，死亡率大幅上升[1]。由于AD病程長，給各國帶來的巨大資源、經(jīng)濟(jì)壓力，越來越多的國家投入巨額財(cái)政資金進(jìn)行AD治療藥物的研發(fā)。

黃芩又名元芩、條芩、尾芩，是唇形科植物黃芩（Scutellaria baicalensis Georgi）的干燥根[2]，早在《神農(nóng)本草經(jīng)》就有其記載：“味苦平。主諸熱黃疽，腸澼，泄利，逐水，下血閉，惡創(chuàng)恒蝕，火瘍。一名腐腸。生川谷[3]?！逼湫晕逗⒖?，歸肺、膽、脾、大腸、小腸經(jīng)，功能清熱燥濕，瀉火解毒，止血，安胎。黃芩的主要產(chǎn)地為河北、山西、內(nèi)蒙古、河南等地，在我國有悠久的歷史，應(yīng)用廣泛。如《傷寒論》的黃芩湯方中就有黃芩三兩，以治療濕熱腸癰及瀉痢;大柴胡湯中配伍臣藥黃芩以和解少陽?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芩有神經(jīng)保護(hù)、抗炎、抗氧化等作用，是潛在的AD治療藥物。本文根據(jù)近年來的相關(guān)研究，總結(jié)了已發(fā)現(xiàn)的黃芩化學(xué)成分，并對(duì)其主要有效成分治療AD作用的基礎(chǔ)研究做一綜述。

1黃芩的化學(xué)成分

黃芩的化學(xué)成分復(fù)雜，代謝組學(xué)分析提示黃芩提取物含有2000多種化合物，其中700余種已確定具有藥用價(jià)值，主要有黃酮類、揮發(fā)油、多糖、甾醇類、無機(jī)元素等[4，5]。由于黃芩的產(chǎn)地眾多，其地理環(huán)境和栽培方式的不同會(huì)造成有效成分的含量差異。如Cao XY等[5]研究發(fā)現(xiàn)，施氮、磷、鉀均會(huì)對(duì)黃芩根中黃芩苷的含量產(chǎn)生影響;各地區(qū)土壤中的無機(jī)元素含量對(duì)黃芩中無機(jī)元素及黃芩苷的含量均有不同影響[6]。檢測(cè)方法的不同也會(huì)影響結(jié)果，比如常用的高效液相色譜法（HPLC），由于其操作比較復(fù)雜，過程中易污染樣品等，其檢測(cè)結(jié)果有一定的局限性，呂凌等[7]利用AOTF-近紅外光譜校正模型快速而準(zhǔn)確地檢測(cè)了多廠家多批次黃芩中地黃芩苷，彌補(bǔ)了HPLC的不足。甚至炮制過程中殘留的水分的不同也會(huì)影響有效成分的含量[8]。

1.1黃酮類? 目前從黃芩中分離出的黃酮類化合物有120多種，從地下部分分離得到的化合物主要有：黃芩素、黃芩素-7甲醚、韌黃芩素、千層紙素A、漢黃芩素、白楊素、白楊素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、白楊素-7-O-β-D-葡萄糖酸苷甲酯、5，7，2'-三羥基-6-甲氧基黃酮、千層紙素A-7-O-β-D-葡萄糖酸苷乙酯、千層紙素A-7-O-β-D-葡萄糖酸苷甲酯、5，7，4'-三羥基-6-甲氧基黃酮-7-O-β-D-葡萄糖酸苷甲酯、千層紙素A-7-O-β-D-葡萄糖酸苷、黃芩素-7-O-β-D-葡萄糖苷、黃芩素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷甲酯、漢黃芩素-7-O-β-D-葡萄糖酸苷甲酯、去甲漢黃芩素、黃芩苷、5-羥基-7，8，2'，6'-四甲氧基二氫黃酮、5，6，7-三羥基-2'-甲氧基黃酮、5，2'-二羥基-6，7-二甲氧基黃酮、2-4'-羥基苯基乙醇-1-O-β-D-葡萄糖苷、4-O-β-D-葡萄糖基反式苯丙烯酸、4-O-β-D-葡萄糖基順式苯丙烯酸、白楊素-6-C-α-L-阿拉伯糖-8-C-β-D-葡萄糖苷等[9-13]。

隨著對(duì)黃芩的需求增加，研究人員將目光轉(zhuǎn)向了其地上部分，從黃芩的地上部分也分離得到多種黃酮類化合物，包括黃芩素、黃芩苷、千層紙素A、千層紙素、千層紙素A-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、漢黃芩素、去甲漢黃芩素、白楊素、白楊素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、野黃芩苷、5，7-二羥基-6，8-二甲氧基黃酮、芹菜素苷、紅花素、異黃酮等[14-16]。

1.2揮發(fā)油? 黃芩中的揮發(fā)油成分復(fù)雜，目前已鑒定出的有50多種，占揮發(fā)油總量的90%以上，包括順-1，3-二甲基環(huán)乙烷、異丁酸、甲基-L-阿拉伯糖苷、丁酸、正壬烷、辛烯-3-醇、十二烷、十四烷、石竹烯、2-甲氧基-4-乙烯基苯酚、10S，11S-雪松醛-3（12），4-二烯、環(huán)氧石竹烷、正二十三烷、4，8，8，9-四甲基-1，4-甲亞甲基八氫奧-7-酮、環(huán)己烷、香葉烯D、α-律草烯等[17，18]。

1.3無機(jī)元素? 黃芩中的無機(jī)元素比較豐富，目前發(fā)現(xiàn)的主要有人體常量元素鎂、鈣、鉀、磷、硫，微量元素錳、鋅、銅、鐵、鎳、鉻、鉬、釩、錫、硒、硅、鋇、鋁、砷、鎘、鉛等[19-21]。

1.4其它? 從黃芩還分離得到黃芩多糖、β-谷甾醇、苯丙酸、黃芩酶等化學(xué)成分。

2治療阿爾茲海默病

黃芩的化學(xué)成分復(fù)雜，但發(fā)揮藥理作用的主要是黃酮類成分黃芩苷、黃芩素。下面主要回顧近年來黃芩主要有效成分在治療AD及其機(jī)制方面取得的成果。

2.1神經(jīng)保護(hù)作用? 黃芩提取物可以調(diào)控cAMP/PKA神經(jīng)發(fā)生通路改善海馬神經(jīng)損傷[22]。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素可改善模型鼠的認(rèn)知功能障礙，其機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)相關(guān)蛋白的表達(dá)[23，24]。中、高劑量的黃芩苷對(duì)Aβ誘導(dǎo)的大鼠原代海馬神經(jīng)細(xì)胞損傷有保護(hù)作用[25]。Cheng Y等[26]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷對(duì)1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性有保護(hù)作用。黃芩苷預(yù)處理還可以保護(hù)新生大鼠腦缺血缺氧引起的神經(jīng)元損傷[27]。黃芩苷的神經(jīng)保護(hù)作用可能是通過調(diào)節(jié)有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的[28]。

2.2抑制Aβ沉積? 據(jù)報(bào)道，黃芩苷對(duì)Aβ的調(diào)節(jié)作用是通過抑制Aβ纖維體向寡聚體的轉(zhuǎn)化[29]、增強(qiáng)APPα-分泌酶處理[30]。黃芩苷還可以作為AMPA 和NMDA的受體緩解Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元去極化[31];與苯二氮結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，緩解Aβ引起的皮層神經(jīng)元毒性[32]。長期口服黃芩素的AD模型鼠腦內(nèi)β-分泌酶（BACE1）減少，Aβ生成減少，Tau蛋白磷酸化減少，改善了突觸可塑性和記憶障礙[33]。

2.3抑制免疫炎癥反應(yīng)? 部分學(xué)者通過研究黃芩苷的抗炎機(jī)制發(fā)現(xiàn)，在AD模型鼠和BV2細(xì)胞培養(yǎng)中，黃芩苷有效地抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和促炎因子地分泌，減少神經(jīng)元凋亡，主要是通過抑制NLRP3炎性小體的激活和TLR4/NF-κB信號(hào)通路[34-36]。黃芪苷還可以通過降低膠質(zhì)纖維酸性蛋白、ED-1、和成熟組織蛋白酶B水平減弱丙烯醛誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，阻止炎性小體的激活，降低caspase-1和IL-1水平[37]。漢黃芩素在局部缺血模型中也被發(fā)現(xiàn)可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥因子iNOS、TNF-α等[38]。

2.4抗氧化、抑制氧化應(yīng)激? 有研究發(fā)現(xiàn)，黃芩提取物可調(diào)節(jié)AD模型鼠腦內(nèi)和血清里的抗氧化因子水平，劑量依賴性地增強(qiáng)其抗氧化能力[39]。黃芩的醇提物能顯著改善D-半乳糖（D-gal）致衰老大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，減少海馬神經(jīng)元的氧化損傷和組織學(xué)異常[40]。一系列研究數(shù)據(jù)表明黃芩的黃酮類化合物可以調(diào)節(jié)Na+-K+-ATP酶紊亂，保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞，有明顯的抗氧化作用[41，42]。黃芩苷增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化能力主要是通過抑制活性氧（ROS）生成和脂質(zhì)過氧化、增強(qiáng)抗氧化酶、HO-1的表達(dá)、激活Nrf2信號(hào)通路、調(diào)節(jié)膜電位損失、增加Bax/Bcl-2比值等減輕線粒體功能障礙[26，43，44]。黃芩素也被發(fā)現(xiàn)可以保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，保護(hù)SH-SY5Y細(xì)胞免受6-羥基多巴胺（6-OHDA）誘導(dǎo)的ROS損傷[45];保護(hù)E-14大鼠胚胎原代中腦膠質(zhì)細(xì)胞，通過減少TNF-α、NO和過氧化物的產(chǎn)生[46]。

2.5抑制神經(jīng)元凋亡? Jeong K等[47]研究了小鼠記憶損傷模型腦內(nèi)抗氧化、炎癥和凋亡因子的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)黃芩醇提物可改善caspase介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡。黃芩莖葉總黃酮可以調(diào)節(jié)凋亡基因Bax和抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá)而抑制Aβ引起的神經(jīng)元凋亡[48]。對(duì)于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，黃芩苷可抑制C/EBP同源蛋白（CHOP）的表達(dá)、減少ROS積累和線粒體損傷[49]。黃芩苷還能抑制硫酸大鼠黏菌素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，保持PC12細(xì)胞形態(tài)，增強(qiáng)細(xì)胞活性，調(diào)節(jié)自由基含量、caspase-3活性和乳酸脫氫酶活性[50]。對(duì)H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，流式細(xì)胞檢測(cè)發(fā)現(xiàn)黃芩苷預(yù)處理的細(xì)胞凋亡率降低，可能是通過JAK/STAT信號(hào)通路發(fā)揮作用[51]。在鏈脲佐菌素（STZ）糖尿病鼠模型中，黃芩苷的干預(yù)可以激活PI3K和Akt磷酸化，抑制GSK3β的磷酸化水平，減少神經(jīng)元的凋亡[52]。

2.6抗膽堿能作用? 黃芩提取物可改善AD模型鼠學(xué)習(xí)記憶能力，主要是通過增強(qiáng)模型鼠腦中乙酰膽堿酯酶（AChE）、乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶（ChAT）的活力，增加乙酰膽堿（ACh）的合成來實(shí)現(xiàn)的[53，54]。

2.7其它? 黃芩苷可改變腦缺血大鼠腦神經(jīng)干祖細(xì)胞（NSPCs）的分化方向，增加神經(jīng)元產(chǎn)生，通過Akt/FOXG1通路促進(jìn)未成熟的神經(jīng)元成熟并存活[55，56]。12/15-LOX可以引起神經(jīng)元細(xì)胞死亡和缺血性腦損傷，而黃芩苷被發(fā)現(xiàn)可能是12/15-LOX的有效抑制劑，阻止血管緊密連接蛋白claudin-5的泛解和免疫球蛋白G向腦實(shí)質(zhì)的滲漏[57]。

3總結(jié)及展望

目前AD的西醫(yī)治療方案主要是膽堿酯酶抑制劑（ChEIs）和谷氨酸受體拮抗劑（NMDA），包括多奈哌齊、利瓦斯替明、加蘭他明和美金剛，但這些藥物僅能暫時(shí)緩解認(rèn)知障礙和部分精神癥狀，對(duì)疾病的進(jìn)程沒有有效的抑制，且長期服用會(huì)產(chǎn)生各種副作用，提示AD的治療可能需要多靶點(diǎn)聯(lián)合用藥。因此，越來越多的科研資源和資金投入更安全、多靶點(diǎn)、更有效的天然藥物的開發(fā)。

隨著各國腦科學(xué)計(jì)劃的啟動(dòng)和實(shí)施，對(duì)AD有效治療藥物的研發(fā)如火如荼，國內(nèi)的研究學(xué)者們也在中醫(yī)藥的巨大寶庫中尋找新方向。本文總結(jié)了黃芩的化學(xué)成分及其主要活性成分的作用及可能機(jī)制，發(fā)現(xiàn)黃芩黃酮類化合物的藥理作用廣泛、有效，對(duì)神經(jīng)退行性疾病的效果尤佳，可能有多靶向的AD治療療效，在未來的研究中，可以進(jìn)一步發(fā)掘黃芩的靶向治療機(jī)制，為臨床用藥提供理論基礎(chǔ)。

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收稿日期：2019-4-11;修回日期：2019-4-21

編輯/楊倩