甲狀腺乳頭狀癌頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素分析

方 芳，陳曉林，陳劍平，汪向明，殷照才，吳正清，于昌盛，梅振宇

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院1.甲狀腺乳腺外科；2.病理科，安徽蕪湖241001）

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）作為甲狀腺癌（thyroid cancer，TC）最常見(jiàn)的亞型，約占甲狀腺癌的70%［1-2］，近年其發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)迅速升高［3］。PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生較早，多數(shù)患者在臨床確診時(shí)已伴隨頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［4］。然而，目前國(guó)內(nèi)對(duì)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃尚存仍在較多爭(zhēng)議，甲狀腺癌手術(shù)隨著范圍的擴(kuò)大淋巴漏等并發(fā)癥發(fā)生率也隨之升高。PTC雖為惡性腫瘤但其術(shù)后生存期較長(zhǎng)，故準(zhǔn)確評(píng)估頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況確定合適手術(shù)范圍對(duì)降低PTC術(shù)后并發(fā)癥改善患者術(shù)后生活質(zhì)量有重要意義。因此，術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估甲狀腺癌頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，對(duì)手術(shù)范圍的確定及患者預(yù)后有重要意義。本研究旨在探究PTC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)，為PTC頸側(cè)區(qū)淋巴清掃提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究回顧自2011年6月1日至2018年5月30日皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（弋磯山醫(yī)院）由同一組手術(shù)醫(yī)生完成的241例單側(cè)甲狀腺乳頭狀癌頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)病例，術(shù)中使用亞甲藍(lán)或納米碳懸液示蹤。本研究所納入患者行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)的指征如下：①術(shù)中冰凍快速冰凍病理證實(shí)為甲狀腺乳頭狀癌；②術(shù)前影像學(xué)檢查考慮頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；③術(shù)中清掃淋巴結(jié)≥5枚，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移超過(guò)總清掃數(shù)1/3；④術(shù)中探查頸側(cè)區(qū)探及淋巴結(jié)腫大者。納入本研究的病例至少符合以下5項(xiàng)：①術(shù)前未行淋巴結(jié)細(xì)針吸取細(xì)胞病理學(xué)檢查，術(shù)后常規(guī)病例報(bào)告證實(shí)為單側(cè)甲狀腺乳頭狀癌；②患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)≥5枚；③術(shù)中頸側(cè)區(qū)清掃范圍包括頸Ⅲ區(qū)、頸Ⅳ區(qū)；④術(shù)前行頸部超聲及CT檢查，且檢查時(shí)間間隔不超過(guò)1周。⑤經(jīng)弋磯山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺癌復(fù)發(fā)行二次手術(shù)；②AJCC分期為任意T、任意N、M1；③合并其它惡性腫瘤；④有輻射及致癌物質(zhì)接觸史。本研究已獲患者知情同意，并取得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 數(shù)據(jù)搜集

在本研究中分析的數(shù)據(jù)包括一般信息：身高、年齡、體質(zhì)量、性別、橋本氏甲狀腺炎病史；臨床檢查檢驗(yàn)信息：甲狀腺功能、多普勒超聲、CT檢查、術(shù)中快速冰凍病理及術(shù)后常規(guī)石蠟病理結(jié)果。所涉及的影像學(xué)結(jié)果均來(lái)自皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院影像科，病理學(xué)檢查結(jié)果均來(lái)自皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院病理科，所有檢查均由2位具有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師獨(dú)立閱片，發(fā)現(xiàn)不一致后商量決定。

1.3 超聲與CT檢查圖像下淋巴結(jié)典型惡性征象積分標(biāo)準(zhǔn)

由于現(xiàn)尚缺乏甲狀腺CT與超聲共同積分標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)［5-6］對(duì)本次研究積分作如下規(guī)定。超聲圖像：淋巴結(jié)內(nèi)與最長(zhǎng)徑垂直的最大短徑≥1.0 cm為1分，＜1.0 cm為0分；邊界模糊為1分，邊界清晰為0分；內(nèi)部結(jié)構(gòu)破壞為1分，內(nèi)部結(jié)構(gòu)清晰完整為0分；微鈣化灶形成為1分，無(wú)微鈣化灶形成為0分；CT圖像：淋巴結(jié)橫截面最小徑≥0.8 cm為1分，＜0.8 cm為0分；增強(qiáng)后表現(xiàn)為血管樣強(qiáng)化或強(qiáng)化不規(guī)則為1分，無(wú)強(qiáng)化為0分；微鈣化灶形成為1分，無(wú)微鈣化灶為0分；與周圍組織境界不清為1分，境界清楚為0分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 24.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，兩組資料比較，若方差齊性，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若方差不齊，行Welch′s矯正t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，行χ2檢驗(yàn)或四格表資料的Fisher確切概率法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，P＜0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本特征

初步篩選甲狀腺癌患者264例，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入241例患者。經(jīng)術(shù)后常規(guī)病理證實(shí)納入研究的241例患者頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為73.44%（177/241）。頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移表現(xiàn)出性別及年齡差異：中青年患者較老年患者有更高的轉(zhuǎn)移率（P＜0.05），且女性發(fā)病率高于男性（P＜0.05，表1）。兩者在BMI指數(shù)、橋本氏甲狀腺炎病史及甲亢病史方面無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 甲狀腺乳頭狀癌頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移患者基本特征對(duì)照表Table 1 Comparison of basic characteristics of patients with thyroid papillary carcinoma neck lateral area metastasis

2.2 多普勒超聲檢查

2.2.1 超聲診斷 頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確性本研究中經(jīng)超聲檢出頸側(cè)區(qū)部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者133例，ROC曲線結(jié)果顯示超聲診斷靈敏度為79.66%，特異度為92.18%，準(zhǔn)確率為82.99%，約登指數(shù)為0.72，曲線下面積為0.859（圖1，表2）。

圖1 超聲診斷ROC曲線Fig.1 Ultrasound diagnosis ROC curve

表2 超聲對(duì)PTC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確性分析Table 2 Ultrasound analysis of the accuracy of lymph node metastasis in the PTC neck region （n）

2.2.2 超聲下PTC轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)圖像特點(diǎn) 通過(guò)對(duì)超聲下頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)圖像分析，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)有與最長(zhǎng)經(jīng)垂直的最大短徑≥1.0 cm、淋巴結(jié)邊界模糊、內(nèi)部結(jié)構(gòu)破壞、微鈣化灶形成惡性征象的PTC患者有更高的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05；表3，圖2）。淋巴結(jié)血流信號(hào)的有無(wú)對(duì)患者頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率無(wú)明顯影響。

表3 超聲下淋巴結(jié)惡性征象與頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移率分析Table 3 Analysis of malignant signs of lymph nodes and cervical metastasis rate under ultrasound

圖2 超聲下頸側(cè)區(qū)PTC轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)Fig.2 Ultrasound-necked PTC metastatic lymph nodes

2.3 CT檢查

2.3.1 CT診斷頸區(qū)轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確性 本研究中經(jīng)CT檢出頸側(cè)區(qū)部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者146例，ROC曲線結(jié)果顯示CT檢查靈敏度為74.58%，特異度為78.13%，準(zhǔn)確率為75.52%，約登指數(shù)為0.53，曲線下面積為0.764（圖3，表4）。

圖3 CT檢查ROC曲線Fig.3 CT inspection ROC curve

表4 CT對(duì)PTC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確性分析Table 4 Analysis of CT accuracy of PTC cervical lymph node metastasis （n）

2.3.2 CT下PTC轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)圖像特點(diǎn) 頸側(cè)區(qū)CT圖像中淋巴結(jié)伴有橫截面最小徑≥0.8 cm，增強(qiáng)后表現(xiàn)為血管樣強(qiáng)化或強(qiáng)化不規(guī)則，微鈣化灶形成，與周圍組織境界不清的PTC患者頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著升高（P ＜ 0.05；表5，圖4）。

表5 CT下淋巴結(jié)惡性征象與頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移率分析Table 5 Analysis of malignant signs of lymph nodes and cervical metastasis rate under CT

圖4 CT下頸側(cè)區(qū)PTC轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)Fig.4 CT-derived PTC metastatic lymph nodes

2.4 影像學(xué)積分與頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的關(guān)系

頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者影像學(xué)積分為（4.37±1.59）分，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移的PTC患者影像學(xué)積分為（1.38±1.18）分。經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，伴頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC患者積分明顯高于無(wú)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC患者影像學(xué)積分（t=15.786，P=0.000）。以影像學(xué)積分≥4的PTC患者有較高的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（表6）。

表6 影像學(xué)積分與頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的關(guān)系Table 6 Relationship between imaging scores and cervical lymph node metastasis rate［n（%）］

2.5 術(shù)中快速冰凍病理

納入本研究的241位患者中177位經(jīng)術(shù)后常規(guī)病理確認(rèn)發(fā)生頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為73.44%。177位頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，術(shù)中中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為100%（177/177）。與頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移的患者相比，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的癌腫多位于甲狀腺上級(jí)（P＜0.05），癌腫直徑較大（P＜0.05），中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)較多（P ＜ 0.05；表4、7）。

表7 術(shù)中冰凍病理特征與頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移率分析Table 7 Analysis of intraoperative frozen pathological features and cervical lateral metastasis rate

3 討論

甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病原因至今尚不清楚，年齡、性別、過(guò)度攝碘、輻射暴露史被認(rèn)為是甲狀腺癌發(fā)病的影響因素［7-10］。本研究依據(jù)AJCC的TNM分期第8版，將55歲作為PTC臨床分期的分界線，本研中亦發(fā)現(xiàn)年齡因素是PTC頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移的一種影響因素：年輕患者較高齡患者有更高的頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移亦有性別差異，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。甲狀腺乳頭狀癌起病隱匿較早發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故多數(shù)患者在確診時(shí)已伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［4］，以往研究表明頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是其預(yù)后的獨(dú)立影響因素［11-12］。目前，針對(duì)甲狀腺乳頭狀癌的手術(shù)治療，切除患側(cè)甲狀腺腺葉并清掃患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)已成為國(guó)內(nèi)的共識(shí)［13］，但由缺乏有效的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)評(píng)估手段，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)狀況評(píng)估一直是PTC診治的難點(diǎn)。

影像學(xué)檢查具有無(wú)創(chuàng)，經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)，已被廣泛用于多種疾病的臨床診療工作中。超聲及CT更是成為甲狀腺腫瘤術(shù)前病情評(píng)估的重要手段，但其都存在各自的優(yōu)勢(shì)與不足。超聲對(duì)淺表組織與器官具有較好的空間分辨率，其作為甲狀腺疾病診治的基礎(chǔ)檢查手段。本研究中PTC頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的敏感度為79.66%。超聲在評(píng)估頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)時(shí)可能受頸部局部解剖結(jié)構(gòu)影響而對(duì)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)缺乏敏感性，與先前報(bào)道一致［14］。值得指出的是超聲檢查對(duì)操作者的手法及技巧有較高的依賴性，故其檢查結(jié)果穩(wěn)定性欠佳。在本次研究中CT對(duì)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為74.58%，特異度為78.13%，準(zhǔn)確率為75.52%。該結(jié)果與近期Park等［15］報(bào)道相近，且在研究中發(fā)現(xiàn)CT動(dòng)脈期對(duì)甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判定有較高的準(zhǔn)確率。本研究對(duì)超聲及CT圖像下的典型惡性征象行單因素方差分析顯示，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)超聲下與最長(zhǎng)徑垂直的最大短徑≥1.0 cm、邊界模糊、內(nèi)部結(jié)構(gòu)破壞、微鈣化灶形成及CT圖像下橫截面最小徑≥0.8 cm，增強(qiáng)后表現(xiàn)為血管樣強(qiáng)化或強(qiáng)化不規(guī)則、微鈣化、與周圍組織境界不清均為頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。對(duì)超聲及CT積分結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移患者的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者積分值明顯高于頸側(cè)區(qū)未轉(zhuǎn)移患者的積分值（t=15.786，P=0.000），結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。且分析不同影像學(xué)檢查積分與頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率關(guān)系發(fā)現(xiàn)，以4分為積分臨界值有較高的頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移率。

術(shù)中快速冰凍病理檢查，已成為甲狀腺腫瘤術(shù)中的常規(guī)檢測(cè)，是確定甲狀腺癌手術(shù)范圍的重要依據(jù)。術(shù)中甲狀腺腫瘤及頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的快速冰凍病理檢測(cè)彌補(bǔ)了頸部局部解剖對(duì)超聲檢查造成的敏感度下降。本研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)中快速冰凍病理結(jié)果顯示腫瘤直徑≥2.0 cm的PTC，在術(shù)后常規(guī)病理檢測(cè)顯示頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移率為89.55%。多發(fā)性甲狀腺乳頭狀癌的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率亦顯著升高。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移亦對(duì)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著性影響，該研究結(jié)果與既往研究不同。出現(xiàn)這種差異可能與術(shù)中是否采用淋巴結(jié)顯影劑，手術(shù)者對(duì)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃力度有關(guān)。值得指出的是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量≥5枚時(shí)，頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移率與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量并未表現(xiàn)出差異性。

綜上所述，在現(xiàn)代甲狀腺癌治療的過(guò)程中，PTC治療應(yīng)采取一種平衡治療方式，以確保甲狀腺腫瘤的患者不被過(guò)度治療［3］。然而，至今尚缺乏一種高效的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。聯(lián)合檢查可作為甲狀腺乳頭狀癌頸側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估的首選方案。當(dāng)患者為年輕女性、超聲及CT檢查積分≥4，并術(shù)中病理提示癌灶直徑≥2.0 cm，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≥5枚時(shí)，應(yīng)高度懷疑PTC伴頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，建議考慮行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃，若患者并不完全符合上述狀況，應(yīng)結(jié)合術(shù)中探查情況再?zèng)Q定手術(shù)范圍。當(dāng)然，本研究為為回顧性研究，相關(guān)結(jié)論尚需要更大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。