肥胖痛風(fēng)患者尿酸排泄特征分析

梁錦堅(jiān)，李謙華，楊莉娟，韋秀寧，莫穎倩，林建子，鄭東輝，戴 冽

（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，廣東廣州 510120）

痛風(fēng)是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體性關(guān)節(jié)炎，與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)。我國痛風(fēng)的患病率呈現(xiàn)上升趨勢［1］，51.9%痛風(fēng)患者在確診時(shí)就合并一個(gè)或以上可能影響尿酸水平的共患病，肥胖是其中之一。肥胖的痛風(fēng)患者血尿酸水平高于非超重的痛風(fēng)患者［2］，但目前肥胖痛風(fēng)患者的尿酸排泄特點(diǎn)研究甚少。本研究通過分析我國肥胖痛風(fēng)患者的臨床特點(diǎn)和尿酸排泄特征，旨在為今后痛風(fēng)防治提供線索和依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

納入2013年1月至2018年5月在中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的連續(xù)痛風(fēng)患者，痛風(fēng)診斷符合1977年美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology，ACR）痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)或2016年ACR/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟分類標(biāo)準(zhǔn)，排除估算腎小球?yàn)V過率（estimating glomerular filtration rate，eGFR）＜ 30 mL·min-1·1.73 m-2，入組前1個(gè)月服用降尿酸藥物及其他影響血尿酸的藥物（如利尿劑、阿司匹林、吡嗪酰胺、環(huán)孢素），惡性腫瘤，血液系統(tǒng)增殖性疾病的患者。本研究獲中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批文號SYSECKY-KS-022），已取得患者知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 收集患者的人口學(xué)資料、痛風(fēng)病情和合并癥資料 包括性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、受累關(guān)節(jié)數(shù)、合并痛風(fēng)石、合并癥病史（高血壓、糖尿病、血脂異常）等。同時(shí)測身高（cm）和體質(zhì)量（kg），并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，BMI，kg/m2）=體質(zhì)量（kg）/身高（m2）。根據(jù)2011年《中國成人肥胖癥防治專家共識》［3］，BMI＜ 18.5 kg/m2定義為體質(zhì)量過低，18.5 kg/m2≤BMI＜24 kg/m2定義為體質(zhì)量正常，24 kg/m2≤BMI＜28 kg/m2定義為超重，BMI≥28 kg/m2定義為肥胖。

1.2.2 血生化指標(biāo) 空腹行血尿酸（serum uric acid，sUA）、血肌酐（serum creatinine，sCr）、血糖和血脂檢查。eGFR的計(jì)算公式為eGFR（mL·min-1·1.73 m-2）=175×血肌酐（mg/dL）-1.234×年齡（歲）-1.79（女性× 0.79［4］），eGFR ＜ 60 mL·min-1·1.73 m-2定義為慢性腎臟?。–KD）。根據(jù)2016年中國成人血脂異常防治指南［5］，總膽固醇≥5.2 mmol/L定義為高膽固醇血癥，甘油三酯≥1.7 mmol/L定義為高甘油三酯血癥，低密度脂蛋白≥3.4 mmol/L定義為高低密度脂蛋白血癥，高密度脂蛋白＜1.0 mmol/L定義為低高密度脂蛋白血癥。代謝綜合征診斷符合2004年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)會建議的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。

1.2.3 尿酸排泄指標(biāo) 檢測24 h尿尿酸（urinary uric acid，UUA）和尿肌酐（urinary creatinine，UCr）并計(jì)算尿酸清除率、肌酐清除率、尿酸排泄分?jǐn)?shù)、腎小球尿酸負(fù)荷及尿尿酸/尿肌酐比值等尿酸排泄指標(biāo)。尿酸清除率（clearance of uric acid，CUA，mL/min）=UUA/sUA×每分鐘尿量，肌酐清除率（clearance of creatinine，CCr，mL/min）=UCr/sCr×每分鐘尿量，尿酸排泄分?jǐn)?shù)（fraction excretion of uric acid，F(xiàn)EUA，%）=CUA/CCr×100%，腎小球尿酸負(fù)荷（filtration load of uric acid，F(xiàn)lur，mg/min）=CCr×sUA及尿尿酸與尿肌酐比值（UUA/UCr）。以上指標(biāo)進(jìn)行體表面積校正。體表面積計(jì)算采用Stevenson公式：體表面積（m2）=0.0061×身高（cm）+0.0128×體質(zhì)量（kg）-0.1529。尿酸排泄分?jǐn)?shù)＜7%為尿酸排泄減少型，7%～12%為混合型，＞12%為生成增多型。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)及四分位數(shù)間距M（P25，P75）表示，二組比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，多組比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用卡方檢驗(yàn)；采用單因素和多因素線性回歸分析尿酸排泄分?jǐn)?shù)的相關(guān)因素。P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多組間兩兩比較采取Bonferroni法校正，肥胖組、超重組、非超重組組間比較以P＜0.0167差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入228例痛風(fēng)患者，其中男性205例（89.9%），女性23例（10.1%），男∶女=8.9∶1。所有患者中位起病年齡54（42，65）歲，中位病程7.0（3.0，11.0）年，血尿酸546（460，665）μmol/L，合并痛風(fēng)石83例（36.4%），合并CKD79例（34.6%）、高血壓98例（43.0%）、糖尿病75例（32.9%）、血脂異常180例（78.9%）、代謝綜合征66例（28.9%）。

2.2 不同BMI分組的痛風(fēng)患者臨床特點(diǎn)比較

根據(jù)BMI分組，肥胖、超重、體質(zhì)量正常、體質(zhì)量過低痛風(fēng)患者分別有44例（19.3%）、88例（38.6%）、92例（40.4%）、4例（1.8%），由于體質(zhì)量過低患者人數(shù)太少，故將體質(zhì)量正常及體質(zhì)量過低合并為非超重組，共96例（42.1%）。肥胖組年齡顯著小于超重組及非超重組［43（32，57）歲比55（45，65）歲、58（45，67）歲］，起病年齡顯著小于非超重組［37（26，48）歲比48（38，59）歲］，血尿酸水平顯著高于非超重組［594（522，697）μmol/L比511（372，653）μmol/L］，高膽固醇血癥比例［25例（56.8%）比30例（31.3%）］及高低密度脂蛋白膽固醇血癥比例［26例（59.1%）比46例（47.9%）］顯著高于非超重組，超重組及肥胖組高甘油三酯血癥比例［19例（43.5%），33例（37.5%）比17例（17.7%）］及代謝綜合征比例［22例（50.0%），32例（36.4%）比12例（12.5%）］均顯著高于非超重組（P均＜0.0167，表1）。

表1 不同BMI分組的痛風(fēng)患者的臨床特點(diǎn)Table 1 Clinical characteristics of gout patients in different BMI groups

2.3 不同BMI分組的痛風(fēng)患者尿酸排泄特點(diǎn)的比較

肥胖組尿酸排泄分?jǐn)?shù)顯著低于非超重組［5.5（3.6，7.4）%比7.0（5.2，9.8）%］，而腎小球尿酸負(fù)荷顯著高于非超重組［5.3（4.2，7.5）mg·min-1·1.73 m-2比3.5（2.2，5.2）mg·min-1·1.73 m-2］（P均＜0.0167），提示肥胖組患者存在相對的尿酸排泄不足（表2）。

表2 不同BMI分組的痛風(fēng)患者的尿酸排泄特點(diǎn)Table 2 Characteristics of uric acid excretion in gout patients in different BMI groups

2.4 尿酸排泄的相關(guān)因素分析

以尿酸排泄分?jǐn)?shù)作為因變量，以年齡、性別（女性）、BMI分組、高血壓、糖尿病、血脂異常、代謝綜合征作為自變量進(jìn)行單因素分析，年齡、性別（女性）、高血壓、糖尿病及代謝綜合征與尿酸排泄分?jǐn)?shù)正相關(guān)，超重、肥胖與尿酸排泄分?jǐn)?shù)負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步使用逐步進(jìn)入法進(jìn)行多因素回歸分析顯示年齡、糖尿病與尿酸排泄分?jǐn)?shù)正相關(guān)，而超重、肥胖與尿酸排泄分?jǐn)?shù)負(fù)相關(guān)（P均＜0.05，表3）。

表3 尿酸排泄分?jǐn)?shù)的線性回歸分析Table 3 Linear regression analysis of uric acid excretion fraction

3 討論

3.1 我國痛風(fēng)及肥胖患病現(xiàn)狀

目前我國痛風(fēng)和肥胖的患病率均逐年升高，痛風(fēng)患者合并肥胖逐漸引起重視。美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者肥胖患病率53.3%［7］，是對照組人群的2.35倍。國內(nèi)研究報(bào)道痛風(fēng)患者肥胖患病率為34.7%［2］。本研究痛風(fēng)患者肥胖的患病率19.3%。我國普通人群肥胖的患病率10.4%［8］。痛風(fēng)患者肥胖患病率高于普通人群，肥胖是降尿酸治療效果不佳的危險(xiǎn)因素［9］，而超重或肥胖患者可通過減重降低血尿酸水平以及減少痛風(fēng)發(fā)作［10-11］，肥胖還與死亡率升高有關(guān)［12］。因此對痛風(fēng)患者合并肥胖情況應(yīng)予以重視，除治療急性發(fā)作、降尿酸治療外，還應(yīng)評估是否肥胖，并予以恰當(dāng)?shù)奶幚恚愿纳撇∪祟A(yù)后。

3.2 肥胖對血尿酸水平和痛風(fēng)發(fā)病的影響

本研究顯示肥胖痛風(fēng)患者的年齡、起病年齡低于非肥胖組，血尿酸水平高于非肥胖組。美國一項(xiàng)納入15 553例非痛風(fēng)人群的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者痛風(fēng)起病提前3.1年，年輕時(shí)肥胖的參與者痛風(fēng)起病年齡提前了11年［13］。在普通人群中可觀察到血尿酸水平與肥胖的患病率呈正相關(guān)［7］。一項(xiàng)薈萃分析提示肥胖者痛風(fēng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是非肥胖者的2.24倍［14］。既往曾有文獻(xiàn)認(rèn)為由于肥胖和痛風(fēng)有相同的危險(xiǎn)因素［15］——如飲食，肥胖不一定是痛風(fēng)和高尿酸血癥的危險(xiǎn)因素。近期發(fā)表的大樣本孟德爾遺傳研究結(jié)果顯示BMI每增加4.6 kg/m2血尿酸增加18 μmol/L，痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加1.24倍。這提示肥胖是尿酸升高和痛風(fēng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［16］。

3.3 肥胖引起血尿酸水平升高的機(jī)制

肥胖患者引起血尿酸高的原因既往認(rèn)為是由于尿酸生成增多和排泄減少［17］，但直接臨床證據(jù)甚少。本研究發(fā)現(xiàn)肥胖痛風(fēng)患者尿酸排泄分?jǐn)?shù)顯著低于非超重患者，以尿酸排泄減少型為主，腎小球尿酸負(fù)荷顯著高于非超重患者，提示尿酸排泄減少是肥胖痛風(fēng)患者尿酸水平較高的原因之一。肥胖痛風(fēng)患者在腎小球尿酸負(fù)荷高的情況下，24 h尿酸排泄不高于非超重患者，提示存在相對的尿酸排泄不足。在多因素回歸分析中肥胖與尿酸排泄分?jǐn)?shù)負(fù)相關(guān)，機(jī)制可能與肥胖繼發(fā)的胰島素抵抗相關(guān)。Perez-Ruiz等［18］研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與腎臟尿酸清除率呈負(fù)相關(guān)。Doshi等通過動(dòng)物證實(shí)脂肪可以增加URAT1表達(dá)［19］，從而抑制尿酸經(jīng)腎臟排泄。

本研究發(fā)現(xiàn)肥胖痛風(fēng)患者24 h尿酸排泄與非超重痛風(fēng)患者無差異，目前普食下24 h尿尿酸排泄的正常值仍無定論，因此本研究未根據(jù)24 h尿尿酸進(jìn)行尿酸代謝分型。本研究中肥胖患者中位24 h 尿尿酸僅為 2 518 μmol/1.73 m2，甚至低于低嘌呤飲食下尿酸排泄減少的標(biāo)準(zhǔn)（＜3 600 μmol/1.73 m2），因此從尿酸排泄的結(jié)果看無肥胖痛風(fēng)患者尿酸生成增多直接的證據(jù)。Nagao等研究提示人白色脂肪組織中可分泌次黃嘌呤，且在缺氧的條件下次黃嘌呤分泌增多［20］，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可發(fā)現(xiàn)脂肪組織中黃嘌呤氧化還原酶生成增加［21］，一項(xiàng)橫斷面研究表明BMI與超重/肥胖人群中高黃嘌呤氧化酶活性正相關(guān)［22］，上述研究為肥胖促進(jìn)尿酸合成提供了一定的依據(jù)。一項(xiàng)肥胖患者的前瞻性縱向研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)中黃嘌呤氧化酶活性隨著體重減輕而降低，而其中的高尿酸血癥患者在減重后血尿酸水平明顯下降，血尿酸下降水平與甘油三酯及BMI下降有關(guān)，但與黃嘌呤氧化酶活性無關(guān)［23］，由此，脂肪組織中黃嘌呤氧化酶活性影響血尿酸水平的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，合并肥胖的痛風(fēng)患者發(fā)病早，血尿酸水平高，可能與其尿酸經(jīng)腎臟排泄減少相關(guān)。合并肥胖的痛風(fēng)患者高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥及代謝綜合征的發(fā)生率升高。痛風(fēng)患者應(yīng)評估有無合并肥胖或超重，除降尿酸治療外，還需要關(guān)注體重控制及其他合并癥的綜合治療。