宮內(nèi)發(fā)育遲緩雌性仔鼠早期營(yíng)養(yǎng)對(duì)生長(zhǎng)追趕的影響

唐本玉，陳丹純，郭 蕾，李 丹，李茵雅，朱順葉

（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院兒科，廣東廣州510630）

宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩（intrauterine growth restriction，IUGR）是指出生體質(zhì)量低于同胎齡平均體質(zhì)量的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的新生兒，也叫胎兒生長(zhǎng)受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR），常伴隨子代圍產(chǎn)期并發(fā)癥甚至遠(yuǎn)期不良結(jié)局的發(fā)生［1-2］。因缺乏IUGR簡(jiǎn)單易行的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有時(shí)采用小于胎齡兒（smallfor-gestational-age，SGA），替代診斷IUGR。出生后隨著阻礙胎兒生長(zhǎng)的宮內(nèi)不利因素的去除，IUGR兒出現(xiàn)超過相應(yīng)年齡正常速度的加速生長(zhǎng)，稱為追趕生長(zhǎng)（catch-up growth）。追趕生長(zhǎng)可使體質(zhì)量、身高達(dá)到正常范圍，但其“代價(jià)”是促發(fā)胰島素抵抗，增加成年期心血管疾病、代謝性及內(nèi)分泌疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)［3-5］。SGA兒即使不發(fā)生生長(zhǎng)追趕，也會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育落后、矮身材、自卑心理等一系列問題。人類大約90%的SGA患兒在生后一年內(nèi)開始追趕性生長(zhǎng)，但是至兒童期和青少年期仍然有10%～15%的SGA患兒始終處于矮小狀態(tài)并持續(xù)到成年期［1，6］。過度的生長(zhǎng)追趕，帶來(lái)體質(zhì)量顯著增加和脂肪囤積，是誘發(fā)兒童性早熟的問題之一。本研究將模擬生命早期（宮內(nèi)期、哺乳期、青春期前）不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)雌性IUGR大鼠體質(zhì)量生長(zhǎng)追趕、青春發(fā)育和肥胖的影響，為IUGR兒童肥胖和性早熟的防治提供新的思路。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物模型

SPF級(jí)雌雄SD大鼠由廣州中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，許可證號(hào)：SCXK（粵）2016-0112。所有的操作和實(shí)驗(yàn)流程均遵守《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例》，動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)過程中自由進(jìn)食和進(jìn)水，室內(nèi)晝夜溫度（22±2）℃，晝夜時(shí)間均為12 h，濕度控制于55%～65%。整個(gè)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)經(jīng)過中山大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)管理與使用委員會(huì)批準(zhǔn)，符合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理。

1.1.1 建立IUGR模型 母鼠受孕1 d后，70只母鼠隨機(jī)分為對(duì)照組（25只）和孕期限制飲食組（45只）。均飼以基礎(chǔ)飼料，對(duì)照組自由攝水?dāng)z食，孕期限制飲食組自由攝水，限制飼料每天每只5～7 g，飼喂至分娩。孕期限制飲食組仔鼠中出生體質(zhì)量低于對(duì)照組仔鼠平均出生體質(zhì)量減去2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（2SD）者定為IUGR鼠。

1.1.2 建立哺乳期小窩喂養(yǎng)模型 哺乳期營(yíng)養(yǎng)過剩狀態(tài)通過小窩哺乳模型模擬。因部分批次大鼠出生后雌雄難辨，21 d前做好體表標(biāo)記后雌雄仔鼠共同喂養(yǎng)，確定性別以后只取雌性大鼠數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，21 d后取雌性仔鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。IUGR組大鼠分為小窩組IUGR（SL-IUGR，n=80）與普飼組IUGR（CF-IUGR，n=100）。SL-IUGR組 4只仔鼠1籠由1只母鼠喂養(yǎng)，共20籠；CF-IUGR組10只仔鼠1籠由1只母鼠喂養(yǎng)，共10籠；普通對(duì)照組（NC）仔鼠10只仔鼠1籠由1只母鼠喂養(yǎng)，共10籠。3組仔鼠分別由母鼠哺乳至生后21 d。母鼠哺乳期自由攝食攝水。

1.1.3 斷乳后喂養(yǎng) 3組仔鼠由母鼠飼喂至21 d斷乳，后均飼以基礎(chǔ)飼料至成年，自由攝水?dāng)z食。

1.2 研究方法

在大鼠1、7、14、21（斷乳時(shí)）、35、42（發(fā)育期）以及75 d（成年期），每組取鼠測(cè)量體質(zhì)量。計(jì)算體質(zhì)量的SDS值（standard deviation score，SDS），SDS=（體質(zhì)量的實(shí)測(cè)值-對(duì)照組同日齡體質(zhì)量的平均值）/S，S為同日齡對(duì)照組仔鼠體質(zhì)量均值的標(biāo)準(zhǔn)差。用體質(zhì)量SDS變化值（即△SDS）評(píng)價(jià)體質(zhì)量增長(zhǎng)速度，△SDS=本次的SDS-前1次SDS，△SDS＞0表示本階段較上一階段生長(zhǎng)速度加快，△SDS＜0表示生長(zhǎng)速度減慢。體質(zhì)量均值超過普通對(duì)照組體質(zhì)量（均值+SD）為過度追趕［7］；超過普通對(duì)照組體質(zhì)量均值20%定義為肥胖［8］。21 d、35 d各組取大鼠10只，予以30～50 mL/kg苯巴比妥鈉腹腔注射麻醉，開腹行腹主動(dòng)脈取血，ELISA法檢測(cè)E2、LH、和FSH水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 IUGR模型的建立

母鼠孕期限制飲食組新生仔鼠平均出生體質(zhì)量為（4.92±0.18）g，低于對(duì)照組的（6.00±0.29）g，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=38.338，P＜0.001）。

2.2 生命早期不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)IUGR仔鼠的影響

2.2.1 生命早期不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)IUGR仔鼠體質(zhì)量的影響 采用兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析方法，判斷干預(yù)措施“生命早期營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)”隨著時(shí)間的變化對(duì)大鼠體質(zhì)量的影響?！案深A(yù)措施和時(shí)間”的交互作用（F=36.731，P ＜ 0.001；表1），對(duì)大鼠體質(zhì)量的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故應(yīng)對(duì)兩個(gè)受試者內(nèi)因素干預(yù)措施和時(shí)間進(jìn)行單獨(dú)效應(yīng)的檢驗(yàn)，因考慮初生大鼠的體質(zhì)量隨時(shí)間增長(zhǎng)是自然過程，時(shí)間對(duì)體質(zhì)量的影響是客觀存在的。故只對(duì)干預(yù)措施“生命早期不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)”進(jìn)行單獨(dú)效應(yīng)檢驗(yàn)。固定時(shí)間因素3組大鼠體質(zhì)量的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001；表1）。3組大鼠的體質(zhì)量、干預(yù)措施×?xí)r間的交互作用、固定時(shí)間3組間大鼠體質(zhì)量差異見表1。

表1 三組大鼠體質(zhì)量的比較Table 1 Comparison of body weight of rats in three groups （g，n=60,±S）

表1 三組大鼠體質(zhì)量的比較Table 1 Comparison of body weight of rats in three groups （g，n=60,±S）

SL-IUGR：small litter IUGR group；CF-IUGR：common feeding IUGR group；NC：normal control group

D1D7D14D21D35D42D75F P SL-IUGR CF-IUGR NC 36.7310.000 Finterventions Pinterventions 4.3±0.2 4.9±0.2 6±0.3 35.334 0.000 11.9±0.4 11.3±0.5 13.6±0.6 524.046 0.000 29.5±0.8 25.9±1.9 28.4±2.2 107.651 0.000 51.8±1.8 44.9±2.6 48.5±1.8 240.719 0.000 135.7±6.3 124.1±4.2 133.4±5.1 95.688 0.000 179.4±7.9 159.8±10.7 170.1±6.3 87.039 0.000 249.8±12.8 226.2±17.5 240.0±10.8 45.844 0.000

SL-IUGR組與對(duì)照組相比，體質(zhì)量在1 d、7 d低于對(duì)照組（P ＜ 0.001；圖1A），在14、21、35和75 d反超于對(duì)照組（P＜0.001；圖1A），說(shuō)明在14 d SLIUGR組完成了體質(zhì)量生長(zhǎng)追趕，并過度追趕持續(xù)至成年。CF-IUGR組與對(duì)照組相比，在1、7、14、21、35、42和75 d體質(zhì)量均低于對(duì)照組（P ＜ 0.001；圖1B），說(shuō)明CF-IUGR組體質(zhì)量在生后持續(xù)落后于對(duì)照組。SL-IUGR組與CF-IUGR組相比，兩組大鼠體質(zhì)量在出生1 d差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在7、14、21、35、42和75 d IUGR小窩組大鼠體質(zhì)量均高于IUGR普飼組（P＜0.001；圖1C）。說(shuō)明提高哺乳期營(yíng)養(yǎng)攝入有助于IUGR大鼠體質(zhì)量生長(zhǎng)追趕。

圖1 三組大鼠體質(zhì)量的比較Fig.1 Comparison of body weight of rats in three groups

2.2.2 生命早期不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)IUGR仔鼠體質(zhì)量增長(zhǎng)速度的影響 采用兩因素重復(fù)測(cè)量方差因素分析方法，判斷干預(yù)措施“生命早期不同的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)”隨著時(shí)間的變化對(duì)大鼠體質(zhì)量增長(zhǎng)速度的影響。干預(yù)措施×?xí)r間的交互作用對(duì)大鼠體質(zhì)量生長(zhǎng)速度的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=21.275，P＜0.001；表2）。因考慮初生大鼠的體質(zhì)量在各階段生長(zhǎng)速度不同是自然過程。因此只對(duì)干預(yù)措施“生命早期營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)”進(jìn)行單獨(dú)效應(yīng)的檢驗(yàn)。固定時(shí)間因素3組大鼠間體質(zhì)量增長(zhǎng)速度比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組大鼠體質(zhì)量的增長(zhǎng)速度、干預(yù)措施×?xí)r間的交互作用、固定時(shí)間組間差異見表2。

表2 三組大鼠體質(zhì)量增長(zhǎng)速度（△SDS）的比較Table 2 Comparison of body weight growth rate（△SDS）of rats in three groups （n=60，X±S）

SL-IUGR組與對(duì)照組相比，體質(zhì)量增長(zhǎng)速度在14、21、42 d高于對(duì)照組（P ＜ 0.001；圖2A）；在35 d時(shí)體質(zhì)量生長(zhǎng)速度低于對(duì)照組（P＜0.001；圖2A）；在7 d、75 d與對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明SL-IUGR組與對(duì)照組相比在哺乳期營(yíng)養(yǎng)過剩時(shí)體質(zhì)量增長(zhǎng)速度最快，斷乳后增長(zhǎng)速度有所下降，至青春期則再次出現(xiàn)增加。

CF-IUGR組在14 d增長(zhǎng)速度為正值，提示哺乳期出現(xiàn)生長(zhǎng)追趕，高于對(duì)照組（P＜0.001；圖2B）；在7、21 d體質(zhì)量增長(zhǎng)速度低于對(duì)照組（P＜0.001；圖2B）；在35、42 d與對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明CF-IUGR組體質(zhì)量在生后早期也有生長(zhǎng)追趕，但追趕時(shí)間較為短暫。

SL-IUGR組與CF-IUGR組相比，兩組大鼠體質(zhì)量增長(zhǎng)速度在7、14、21、35和75 d差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.001；圖2C）。在7、14、21 d SL-IUGR大鼠體質(zhì)量增長(zhǎng)速度均高于CF-IUGR組（P＜0.001；圖2C）；在35、75 d時(shí)體質(zhì)量增長(zhǎng)速度低于CF-IUGR組（P＜0.001；圖2C）。提示提高哺乳期營(yíng)養(yǎng)攝入有助于IUGR大鼠獲得更高的體質(zhì)量增長(zhǎng)速度。

圖2 三組大鼠體質(zhì)量增長(zhǎng)速度（△SDS）的比較Fig.2 Comparison of body weight growth rate（△SDS）of rats in three groups

2.3 生命早期不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)雌性IUGR大鼠青春發(fā)育的影響

2.3.1 對(duì)雌性IUGR大鼠陰門開啟時(shí)間的影響SL-IUGR組雌性大鼠陰門開啟時(shí)間（vaginal ori-fice opening，VO）為（29.88±1.81 d）較CF-IUGR組（32.03±2.11 d）提前，兩者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.191，P=0.044）。

2.3.2 對(duì)雌性大鼠21 d、35 d性激素水平的影響 采用兩因素重復(fù)測(cè)量方差因素分析方法，判斷干預(yù)措施“生命早期不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)”在21、35 d對(duì)大鼠E2、FSH、LH的影響。干預(yù)措施對(duì)E2的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。干預(yù)措施×?xí)r間的交互作用、時(shí)間對(duì)大鼠E2的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，干預(yù)措施×?xí)r間的交互作用、干預(yù)措施、時(shí)間對(duì)大鼠FSH、LH的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組大鼠在21、35 d，E2、LH、FSH的水平及比較見表3。

表3 三組雌性大鼠21、35 d性激素水平的比較Table 3 Comparison of hormone level of rats in three groups （n=10,±S）

表3 三組雌性大鼠21、35 d性激素水平的比較Table 3 Comparison of hormone level of rats in three groups （n=10,±S）

SL-IUGR CF-IUGR NC E2d21/（pg/mL）42.01±2.40 34.84±3.29 40.44±1.63 E2d35/（pg/mL）42.00±1.72 35.87±3.39 40.07±1.89 FSHd21/（mU/mL）11.86±2.41 12.09±1.97 11.54±2.44 FSHd35/（mU/mL）12.23±2.28 12.15±2.07 12.18±2.13 LHd21/（mU/mL）20.78±2.09 20.33±2.23 20.27±2.12 LHd35/（mU/mL）20.13±1.59 22.22±2.83 20.26±2.40 Finterventions×times Pinterventions×times Finterventions Pinterventions Ftimes Ptimes 0.856 0.087 71.228 0.000 0.123 0.734 0.075 0.928 0.073 0.930 0.638 0.445 1.712 0.209 1.100 0.354 0.761 0.445

檢驗(yàn)干預(yù)措施“生命早期營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)”的單獨(dú)效應(yīng)。干預(yù)措施對(duì)21 d大鼠E2的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.001；圖3）。SL-IUGR組21 d E2水平高于對(duì)照組（P=0.005；圖3A）；CF-IUGR組21 d E2水平低于對(duì)照組（P=0.004；圖3B）；SL-IUGR組21 d E2水平高于CF-IUGR組（P＜0.001；圖3C）。

圖3 三組大鼠21、35 d E2的比較Fig.3 Comparison of E2 at 21 and 35 d of rats in three groups

檢驗(yàn)干預(yù)措施“生命早期營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)”的單獨(dú)效應(yīng)。干預(yù)措施對(duì)35 d大鼠E2的影響影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.001；圖3）。SL-IUGR組35d E2水平高于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.15；圖3A）；CF-IUGR組35d E2水平低于對(duì)照組（P=0.032；圖3B）；SL-IUGR組35 d E2水平高于CF-IUGR組（P＜0.001；圖3C）。2.3.3 IUGR雌性大鼠陰門開啟時(shí)間的相關(guān)性分析 采用Spearman相關(guān)判斷1、7、14、21、28 d IUGR雌性大鼠體質(zhì)量、體質(zhì)量增長(zhǎng)速度與陰門開啟時(shí)間的關(guān)系，通過繪制散點(diǎn)圖（圖4），直觀判斷21 d體質(zhì)量與陰門開啟時(shí)間存在單調(diào)關(guān)系。結(jié)果顯示IUGR雌性大鼠21 d體質(zhì)量與陰門開啟時(shí)間之間存在相關(guān)關(guān)系，Rs=-0.174，P=0.039。表明IUGR雌性大鼠21 d體質(zhì)量越大，陰門開啟時(shí)間越早。

圖4 IUGR大鼠21 d體質(zhì)量與陰門開啟時(shí)間的關(guān)系Fig.4 Correlation between body weight on the 21 d and vaginal opening time of IUGR rats

2.4 生命早期不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)IUGR大鼠肥胖的影響

SL-IUGR組青春期及成年期肥胖率（28.33%，21.67%）均比CF-IUGR增高（7.5%，6.25%），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.839，7.273；P=0.001，0.007）。把IUGR大鼠分為IUGR青春期肥胖組、IUGR成年期肥胖組，分別與不發(fā)生肥胖的IUGR大鼠7、14、21、35和42 d的體質(zhì)量增長(zhǎng)速度進(jìn)行對(duì)比。發(fā)現(xiàn)青春期肥胖IUGR大鼠7 d體質(zhì)量增長(zhǎng)速度、21 d體質(zhì)量增長(zhǎng)速度較不發(fā)生青春期肥胖者高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，表4）。成年期肥胖IUGR大鼠7、35 d體質(zhì)量增長(zhǎng)速度較不發(fā)生成年期肥胖者高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表4）。

表4 IUGR大鼠體質(zhì)量增長(zhǎng)速度與肥胖發(fā)生的關(guān)系Table 4 Relationship between weight growth rate and obesity in IUGR rats （n=140,±S）

表4 IUGR大鼠體質(zhì)量增長(zhǎng)速度與肥胖發(fā)生的關(guān)系Table 4 Relationship between weight growth rate and obesity in IUGR rats （n=140,±S）

Obesity in puberty Obesity in adulthood P Without（n=117）-0.37±0.46 3.46±0.76 0.09±0.71 With（n=23）0.68±0.86 3.45±0.14 1.15±0.08 t t P△SDS7 d△SDS14 d△SDS21 d△SDS35 d△SDS42 d 3.162-0.018 2.521 0.006 0.986 0.023 With（n=18）1.17±0.08 3.39±0.10 1.16±0.11 1.93±0.04 0.73±0.45 Without（n=122）-0.37±0.44 3.47±0.73 0.16±0.73 0.02±0.77 0.41±0.57 4.796-0.159 1.881 3.399 0.765 0.000 0.876 0.078 0.004 0.456

2.5 IUGR大鼠陰門開啟時(shí)間和成年期肥胖的二元Logistic回歸分析

將IUGR組大鼠陰門開啟時(shí)間和成年期肥胖做二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示OR：0.419，95%CI：0.099-1.769，P=0.24，說(shuō)明 IUGR組大鼠陰門開啟時(shí)間不是影響成年期肥胖的獨(dú)立因素。

3 討論

早期發(fā)育有“機(jī)體可塑性”，在發(fā)育關(guān)鍵時(shí)間窗，機(jī)體改變結(jié)構(gòu)和功能以適應(yīng)環(huán)境，而改變的效應(yīng)若持續(xù)，可成為日后疾病的基礎(chǔ)［9-10］。表觀遺傳變化被認(rèn)為是該現(xiàn)象的中心機(jī)制［11］。生命早期包括胎兒期、新生兒期、嬰幼兒期，是發(fā)育關(guān)鍵時(shí)間窗之一。生命早期不利因素會(huì)改變機(jī)體代謝模式以提高宮內(nèi)及生后早期的生存率［12］。當(dāng)威脅解除，代謝模式與當(dāng)下環(huán)境不適應(yīng)，反而驅(qū)動(dòng)代謝綜合征、心血管疾病發(fā)生。本實(shí)驗(yàn)中宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)匱乏的仔鼠，宮內(nèi)發(fā)育遲緩，出生體質(zhì)量較對(duì)照組下降。CF-IUGR（普飼喂養(yǎng)）和SL-IUGR（小窩喂養(yǎng)模擬過度喂養(yǎng)）仔鼠生后14 d體質(zhì)量增長(zhǎng)速度均較對(duì)照組升高，說(shuō)明兩種喂養(yǎng)方式均能促使IUGR仔鼠發(fā)生追趕生長(zhǎng)，然而這兩種營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)生長(zhǎng)追趕的影響是不同的。

CF-IUGR組仔鼠的體質(zhì)量增長(zhǎng)在生后早期（14 d）短暫加速，很快回落（21 d低于對(duì)照水平），哺乳期后增長(zhǎng)速度與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故體質(zhì)量從出生至成年期始終落后于對(duì)照組。此現(xiàn)象與“節(jié)儉表型學(xué)說(shuō)”較為一致。根據(jù)“節(jié)儉表型假說(shuō)”［12］，胎兒為適應(yīng)宮內(nèi)不良環(huán)境，自身代謝模式和器官組織結(jié)構(gòu)發(fā)生適應(yīng)性調(diào)節(jié)，節(jié)儉能源以保證生存和重要器官的發(fā)育。但這樣的生長(zhǎng)限制也抑制了無(wú)脂肪體質(zhì)量的增長(zhǎng)，抑制了機(jī)體對(duì)豐富飲食的代謝能力。生后早期CF-IUGR組仔鼠仍處于宮內(nèi)這種產(chǎn)熱抑制的代謝模式，即使沒有過度的食物攝入，能量消耗較低，多余的能量會(huì)轉(zhuǎn)為脂肪儲(chǔ)存，從而呈現(xiàn)出體質(zhì)量的增長(zhǎng)加快。當(dāng)這個(gè)恢復(fù)期的效應(yīng)逐漸減弱，IUGR仔鼠體質(zhì)量?jī)H以正常的速度（與對(duì)照組相比）增長(zhǎng)，體質(zhì)量始終落后，宮內(nèi)發(fā)育遲緩持續(xù)至宮外。這提示SGA患兒出生后可適當(dāng)增加營(yíng)養(yǎng)的攝入，以保證追趕生長(zhǎng)。

SL-IUGR組仔鼠在生后14、21 d出現(xiàn)顯著的體質(zhì)量生長(zhǎng)追趕。斷乳改為基礎(chǔ)飼料喂養(yǎng)，生長(zhǎng)速度下降，35 d時(shí)體質(zhì)量增長(zhǎng)速度較對(duì)照組低。至發(fā)育期（42 d）再次加速。研究認(rèn)為生長(zhǎng)追趕的發(fā)生可能與脂肪組織的過度生長(zhǎng)有關(guān)［13-15］。追趕生長(zhǎng)過程中，宮內(nèi)生長(zhǎng)相對(duì)較弱的脂肪組織會(huì)獲得較強(qiáng)的生長(zhǎng)潛力。脂肪組織快速增加是體質(zhì)量增加原因之一，過度的脂肪生長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致體脂沉積過多，尤其腹部和內(nèi)臟脂肪的過度積累。青春期也是體脂增加的關(guān)鍵時(shí)期，若機(jī)體早期體脂沉積較多，此時(shí)期脂肪直徑增加，脂肪生長(zhǎng)加速，體質(zhì)量隨之快速增長(zhǎng)。過多的脂肪囤積可能是IUGR大鼠過度追趕、肥胖發(fā)生率增加的原因。本實(shí)驗(yàn)中IUGR大鼠青春期肥胖與成年期肥胖發(fā)生率均與7 d的生長(zhǎng)速度增加相關(guān)，說(shuō)明這一時(shí)期可能是生后“機(jī)體可塑性”的高度敏感期。實(shí)驗(yàn)中我們看到SL-IUGR組大鼠成年期肥胖較青春期肥胖的發(fā)生率稍降低，提示青春期可能也是一個(gè)“機(jī)體可塑性”的關(guān)鍵時(shí)期，予以飲食控制有可能改善肥胖，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中如加入大鼠飼料的攝入量的計(jì)算，可以對(duì)當(dāng)中原因進(jìn)行進(jìn)一步分析。

SL-IUGR大鼠，較CF-IUGR大鼠在21、35 d有較高的雌二醇水平，這可能與SL-IUGR組雌性大鼠體質(zhì)量增加、體脂增加有關(guān)。因?yàn)橹炯?xì)胞的芳香化酶活性依賴于體脂含量，當(dāng)外周組織體脂含量增加，有更多的睪酮轉(zhuǎn)為雌二醇。同理CF-IUGR組雌性大鼠，21、35 d的雌二醇水平均較對(duì)照組低。SL-IUGR大鼠，陰門開啟時(shí)間提前，且陰門開啟時(shí)間與IUGR大鼠21 d體質(zhì)量相關(guān)。究其原因，一方面，過度生長(zhǎng)追趕、體脂快速增加，可引起胰島素抵抗，降低性激素結(jié)合水平，使性激素生物利用度提高，影響青春發(fā)育的進(jìn)程。另一方面，噬齒類動(dòng)物的陰門開啟反映性激素水平，不一定意味著中樞性青春發(fā)育啟動(dòng)。這可能也是兩組IUGR大鼠的LH、FSH水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因。此外在青春發(fā)育的早期，外周血清中基礎(chǔ)LH、FSH水平仍較為低下，中樞性青春發(fā)育需通過GnRHa激發(fā)方能診斷，此時(shí)LH、FSH的基礎(chǔ)水平差異性也可能仍不顯著。對(duì)于IUGR大鼠來(lái)說(shuō)，陰門開啟時(shí)間的提前，是體質(zhì)量增長(zhǎng)、體脂增加的結(jié)果，此時(shí)青春發(fā)育進(jìn)程的改變，可能并不會(huì)獨(dú)立脂肪儲(chǔ)存的狀態(tài)、加重胰島素抵抗等代謝紊亂，所以陰門開啟時(shí)間提前不是IUGR大鼠成年期肥胖的獨(dú)立因素。本實(shí)驗(yàn)雖然觀察到兩組IUGR大鼠分別與對(duì)照組對(duì)比，陰門開啟時(shí)間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是青春發(fā)育的進(jìn)程、生殖功能仍然可能存在明顯差異，需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)觀察。本實(shí)驗(yàn)采用自身對(duì)照，未在相同的實(shí)驗(yàn)條件下與大鼠群體正常體質(zhì)量增長(zhǎng)曲線進(jìn)行對(duì)比，有一定局限性。