GnRH-α與反向添加療法減輕子宮內(nèi)膜異位癥患者疼痛的機制

(武漢大學人民醫(yī)院婦科 湖北 武漢 430060)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMS)是婦科臨床常見的疾病，子宮內(nèi)膜出現(xiàn)于子宮以外的部位，好發(fā)于盆腔、卵巢、直腸陰道隔等部位，異位內(nèi)膜受到激素水平的影響而發(fā)生周期性地生長、脫落，形成局部病灶，進而引起疼痛癥狀，部分患者可發(fā)生不孕、惡變等不良后果[1]。促性腺激素釋放激素激動劑(Gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-α)是目前臨床治療EMS的常用藥物，可通過抑制生殖激素的釋放而抑制病灶生長，進而緩解疼痛感。但GnRH-α引起的低雌激素狀態(tài)可導致骨質(zhì)疏松、潮熱等圍絕經(jīng)期癥狀，給患者造成額外的痛苦[2]。

反向添加療法是在使用GnRH-α治療的基礎上應用小劑量雌孕激素，以防止低雌激素狀態(tài)引起的不良反應，孕激素對抗雌激素，抑制子宮內(nèi)膜過度生長[3]。血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、腫瘤壞因子-α(tumor-derived factor-α，TNF-α)、白細胞介素-18(interleukin-18，IL-18)均是與EMS的發(fā)生密切相關的血清指標[4]。本研究探討了GnRH-α與反向添加療法治療EMS對患者生殖激素、血清CA125、TNF-α、IL-18水平的影響，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究獲得醫(yī)學倫理委員會的批準、患者的知情同意。選取我院2017年1月至2017年12月收治的300例EMS患者，采用隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組各150例。研究組，年齡24～47歲，平均(32.6±5.6)歲，EMT分期：Ⅱ期67例、Ⅲ期56例、Ⅳ期27例；月經(jīng)周期26～31天，平均(28.4±1.3)天；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(23.4±1.8) kg/m2。對照組，年齡22～48歲，平均(32.4±5.2)歲，EMT分期：Ⅱ期70例、Ⅲ期60例、Ⅳ期20例；月經(jīng)周期27～31天，平均(28.6±1.2)天； BMI(23.2±2.0) kg/m2。兩組患者的年齡、EMT分期、月經(jīng)周期、BMI比較，差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

納入標準：(1)EMS患者的診斷標準參考人民衛(wèi)生出版社第八版《婦產(chǎn)科學》[5]中的標準；(2)EMT分期[5]：Ⅱ期～Ⅳ期；(3)所有患者均在我院接受腹腔鏡手術治療，經(jīng)病理學檢查證實；排除標準：(1)子宮肌瘤等婦科腫瘤性疾??；(2)甲狀腺疾?。?3)具有放化療病史；(4)肝腎功能疾??；(5)結締組織疾病、風濕性疾病。

1.2 治療方法

對照組僅采取GnRH-α治療，月經(jīng)第5天皮下注射亮丙瑞林(商品名：抑那通，日本武田藥品工業(yè)株式會社，規(guī)格：3.75 mg，國藥準字H20090052)3.75 mg，1次/月，共給藥3次。研究組采用GnRH-α與反向添加療法治療，GnRH-α用法用量同對照組，并在月經(jīng)第 2 天起口服替勃龍片(商品名：利維愛，南京歐加農(nóng)制藥有限公司，規(guī)格：2.5 mg，國藥準字H20051085)2.5 mg/天，頓服。共治療12周。

1.3 觀察指標及檢測方法

對比兩組患者治療前后的血清雌二醇(estradiol，E2)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、CA125、TNF-α、IL-18)、視覺模擬疼痛評分(VAS評分)、更年期癥狀評分(Kupperman評分)。

分別于治療前、治療12周后抽取患者空腹靜脈血5 mL，轉速3 000 r/min離心10 min，取上層血清凍存于-80 ℃冰箱，統(tǒng)一采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清E2、FSH、LH、CA125、TNF-α、IL-18水平，檢測儀器為美國伯騰公司ELX800多功能酶標儀，試劑盒均購自上海晶美生物工程有限公司。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 兩組研究對象的血清E2、FSH、LH、CA125水平

治療前，研究組患者的血清E2、FSH、LH、CA125水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，研究組患者血清E2高于對照組(P<0.05)；(表1)。

表1 兩組研究對象的血清E2、FSH、LH、CA125水平比較

與本組治療前比較，aP<0.05(n=150)

2.2 兩組研究對象的血清TNF-α、IL-18水平

治療前，研究組患者的血清TNF-α、IL-18水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，研究組患者血清TNF-α、IL-18水平低于對照組(P<0.05)；(表2)。

2.3 兩組研究對象的VAS評分、Kupperman評分

治療前，研究組患者的VAS評分、Kupperman評分與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，研究組患者VAS評分、Kupperman評分低于對照組(P<0.05)；(表3)。

表2 兩組研究對象的血清TNF-α、IL-18水平比較

與本組治療前比較，aP<0.05(n=150)

表3 兩組研究對象的VAS評分、Kupperman評分比較 (分)

與本組治療前比較,aP<0.05(n=150)

3 討 論

子宮內(nèi)膜異位癥多發(fā)生于育齡期婦女，子宮內(nèi)膜出現(xiàn)于盆腔、卵巢、直腸陰道隔等子宮以外的部位，少數(shù)患者無明顯癥狀，絕大多數(shù)患者臨床表現(xiàn)為疼痛癥狀，包括性交痛、痛經(jīng)、月經(jīng)間期慢性盆腔痛等，嚴重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量[6]。盡管子宮內(nèi)膜異位癥屬于婦科良性疾病，但其具有轉移、種植、復發(fā)等惡性特點，應引起臨床的高度重視[7]。目前臨床對于子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制尚未完全闡明，多數(shù)學者認為本病是一種雌激素依賴性疾病，手術治療、激素治療均可獲得一定的療效[8]。

GnRH-α是目前治療子宮內(nèi)膜異位癥的常用方法，GnRH-α的活性是機體分泌的內(nèi)源性GnRH的數(shù)十倍，通過垂體降調(diào)節(jié)效應以減少卵巢分泌的雌激素而下促進子宮內(nèi)膜上皮細胞凋亡、抑制病灶生長、緩解疼痛[9]。手術后應用GnRH-α還有助于預防復發(fā)，保障手術效果[10]。但有研究發(fā)現(xiàn)，GnRH-α可引起低雌激素狀態(tài)，引起潮熱、乏力、失眠、情緒激動、性欲減退、骨質(zhì)疏松等一系列圍絕經(jīng)期癥狀[11]。

有研究發(fā)現(xiàn)，適當補充雌激素有助于減輕GnRH-α引起的不良反應，在此基礎上提出反向添加療法，即在GnRH-α治療基礎上應用小劑量雌激素，以防止機體低雌激素狀態(tài)引起的不良反應，提高患者的依從性[12]。反向添加療法對雌激素劑量的控制非常重要，既要在一定范圍內(nèi)升高體內(nèi)的雌激素水平，又要防止過高的雌激素水平導致子宮內(nèi)膜異位癥病灶的生長和疼痛再發(fā)[13]。本研究結果發(fā)現(xiàn)，GnRH-α聯(lián)合反向添加療法治療子宮內(nèi)膜異位癥患者較單純使用GnRH-α治療有利于維持雌激素水平、進一步減輕疼痛及圍絕經(jīng)期癥狀。

子宮內(nèi)膜異位癥疼痛是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)復雜調(diào)控的結果，前炎癥因子、趨化因子、前列腺素等在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生、發(fā)展的各個環(huán)節(jié)發(fā)揮重要的作用[14]。有研究證實，子宮內(nèi)膜異位癥患者血清、腹腔液中的IL-18、TNF-α水平顯著升高[15]。IL-18是IL-1家族成員，參與機體的細胞免疫，可影響子宮內(nèi)膜異位癥的免疫清除機制而促進病情的進展[16]。IL-18可增強環(huán)氧合酶-2表達，促進前列腺素E2合成，導致傷害傳入感受器增敏而引起疼痛癥狀[17]。TNF-α是一種前炎癥因子，多由單核-巨噬細胞合成，參與子宮內(nèi)膜異位癥病程中的異位內(nèi)膜粘附、侵襲、生長等環(huán)節(jié)，參與了神經(jīng)源性疼痛、機械性疼痛的發(fā)生機制[18]。

本研究中GnRH-α聯(lián)合反向添加療法治療者治療后血清TNF-α、IL-18水平低于僅采用GnRH-α治療者。這一結果提示，GnRH-α聯(lián)合反向添加療法治療子宮內(nèi)膜異位癥更有利于降低機體炎癥因子水平，阻斷其神經(jīng)源性疼痛、機械性疼痛的發(fā)生，進而緩解子宮內(nèi)膜異位癥患者的疼痛癥狀。這可能是由于TNF-α可通過自分泌或旁分泌依賴的信號機制促進前列腺素E2形成；IL-18可刺激環(huán)氧合酶-2表達而升高前列腺素E2水平或直接刺激異位灶分泌前列腺素E2，進而引起疼痛。TNF-α、IL-18水平下降后更有利于疼痛的緩解。

綜上所述，GnRH-α聯(lián)合反向添加療法治療子宮內(nèi)膜異位癥患者較單純使用GnRH-α治療有利于維持雌激素水平、進一步減輕疼痛及圍絕經(jīng)期癥狀，其機制與降低炎癥因子有關。