比索洛爾聯(lián)合不同血管緊張素抑制劑對心力衰竭患者β1腎上腺素受體及心功能的影響*

陳文明， 孫碩， 鄧凱元， 陳龐何

1化州市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科(廣東茂名 525100)； 2廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)廣東省心血管病研究所八區(qū)(廣東廣州 510080)； 3信宜市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科(廣東茂名 525300)； 4廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院(湛江市第二人民醫(yī)院)急診科(廣東湛江 524003)

心力衰竭是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的臨床綜合征，是當(dāng)今最重要的心血管疾病之一[1]。心力衰竭的發(fā)生與離子缺陷、炎癥、心肌肥厚等密切相關(guān)。其中Na+、Ca2+的濃度能直接影響心力衰竭患者心臟收縮力，心力衰竭發(fā)生的主要原因是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活導(dǎo)致的系統(tǒng)反應(yīng)，長期心肌肥厚可導(dǎo)致間質(zhì)纖維化及心肌細胞凋亡, 最終引發(fā)心力衰竭[2-4]。β1腎上腺素受體阻斷劑，可以阻斷β1腎上腺素受體引發(fā)的延長動作電位時程從而導(dǎo)致的L型Ca2+電流增加這一過程，長期應(yīng)用可改善心功能，提高左室射血分數(shù)(LVEF)[5-6]。同時血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)例如卡托普利、依那普利、福辛普利等藥物也是被證實能降低心力衰竭患者病死率的第1類藥物。β受體阻滯劑常與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用, 已經(jīng)成為治療慢性心力衰竭的基石。本研究就比索洛爾與卡托普利和依那普利2種不同血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)聯(lián)合治療心力衰竭的應(yīng)用效果進行了研究, 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院于2016年4月至2018年4月間收治的180例中老年心力衰竭患者，年齡48～70歲。均根據(jù)病史、體格檢查、心電圖、胸片及心臟彩超等檢查確診為心力衰竭。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會討論并批準研究方案，所有患者均簽署知情同意書。將患者隨機分為3組，每組60例。3組患者在年齡、性別、病程等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

組別例數(shù)性別(例)男女年齡(歲)病程(年)A組60332759.67±10.175.8±1.3B組60293161.36±9.036.1±0.7C組60303062.47±7.326.2±1.8

3組心力衰竭患者在原治療的基礎(chǔ)上開始口服比索洛爾(康忻富馬酸比索洛爾片，江蘇默克制藥)，前期1.25 mg/次，1次/d，觀察無不可接受的不良反應(yīng)后逐漸增加劑量至10 mg/次，1次/d。其中A組患者同時開始服用卡托普利(中美上海施貴寶制藥有限公司)，起始劑量6.25 mg，3次/d，觀察無禁忌證或無不能耐受后根據(jù)患者個體情況以1～2周為周期逐步增大劑量至合適劑量，直至目標劑量50 mg，3次/d。B組患者同時開始服用依那普利(揚子江藥業(yè)集團江蘇制藥股份有限公司)，起始劑量2.5 mg，2次/d，觀察無禁忌證或無不能耐受后根據(jù)患者個體情況以1～2周為周期逐步增大劑量至合適劑量，直至目標劑量10 mg，2次/d。C組同步開始接受口服比索洛爾治療。

1.2 療效判斷標準 顯效：患者的心功能改善幅度在Ⅱ級及以上，靜息狀態(tài)下心率≤80次/min；有效：患者的心功能改善幅度在Ⅰ級以上且Ⅱ級以下，靜息狀態(tài)下的心率80～100次/min。無效：患者的心功能分級基本無變化，且靜息狀態(tài)下的心率>100次/min。

1.3 觀察指標 觀察經(jīng)過12周治療后，統(tǒng)計3組患者心功能改善情況，比較左室射血分數(shù)(LVEF)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)等指標的變化情況。

1.4 β1腎上腺素受體及相關(guān)炎癥因子的表達情況 持續(xù)治療12周后，分別取患者肘前靜脈血5 mL，4℃下1 000×g離心力離心15 min后取血清，用武漢華美公司的人β1腎上腺素受體ELISA試劑盒(貨號CSB-EL001391HU)檢測β1腎上腺素受體表達情況，用武漢華美的人腫瘤壞死因子-α(TNF-α)ELISA試劑盒(貨號CSB-E04740h)檢測TNF-α表達情況，用武漢華美的人白細胞介素-6 (IL-6)ELISA試劑盒(貨號CSB-E04740h)檢測IL-6表達情況。分別在96孔板每孔加入100 μL血清樣品和標準品后在37℃下孵育，2 h后移去孔內(nèi)液體。再每孔加入100 μL偶聯(lián)生物素的抗體，37℃下孵育1 h，移去孔內(nèi)液體后加入200 μL洗滌液洗滌3次。之后每孔再加入100 μL HRP親和素，封膜后繼續(xù)在37℃孵育1 h后，移去孔內(nèi)液體后再用200 μL洗滌液洗滌3次。之后每孔加入90 μL顯色液。繼續(xù)在37℃下避光孵育15～30 min。最后每孔加入50 μL終止液并輕輕混勻后在5 min內(nèi)用酶標儀在450 nm波長下測得OD值。根據(jù)標準品制作標準曲線后計算樣品里β1腎上腺素受體含量。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料行2檢驗，計量資料行t檢驗或單因素方差分析，實驗數(shù)據(jù)以表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 經(jīng)過12周治療后，與C組比較，A組和B組的有效率顯著增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。但A組與B組比較，總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組患者的療效比較 例

經(jīng)過12周治療后，A組、B組患者與C組比較，LVEF均顯著增加，LVESD與LVEDD均顯著減小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。但A組與B組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

項目例數(shù)LVEF(%)LVESD(mm)LVEDD(mm)A組6052.57±8.6?39.86±5.08?48.27±5.19?B組6048.98±9.7?41.27±5.21?50.11±4.18?C組6034.45±7.248.13±4.7357.65±4.93F值7.489.365.38P值<0.05<0.05<0.05

*與C組比較P<0.05

2.2 β1腎上腺素受體及炎癥因子的表達 經(jīng)ELISA檢測發(fā)現(xiàn)，與C組比較，A組和B組患者β1腎上腺素受體含量變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，TNF-α、IL-6含量變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。但A組與B組IL-6比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組患者的血清中β1腎上腺素受體及炎癥因子表達情況

3 討論

心血管疾病是危害人類健康的主要疾病之一，心力衰竭是一種慢性、自發(fā)進展性疾病，很難根治，但可預(yù)防，心力衰竭患者不僅病死率高，而且對患者日常生活帶來很多困擾。尤其是中老年患者具有多病因、多病共存、病情復(fù)雜等特點[7]。通常認為心力衰竭的發(fā)生與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、炎癥反應(yīng)、心臟重構(gòu)、離子缺陷等因素有關(guān)。如在慢性心力衰竭時，血管緊張素會激活交感神經(jīng)，抑制迷走神經(jīng)，從而導(dǎo)致心率增加，并進一步導(dǎo)致快速性心律失常和前期收縮[8]。而血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)會減少Na+電流引發(fā)室性心律失常[9]。也有長期心肌肥厚會導(dǎo)致心肌細胞的凋亡，進而引發(fā)心力衰竭[10]。同時張瓊霄等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭患者更容易疲乏從而更容易產(chǎn)生抑郁，患者在認知水平和動力等方面也更容易下降。李艷[12]的研究則表明慢性心力衰竭患者會更容易發(fā)生睡眠障礙，進而影響生活質(zhì)量。

根據(jù)心力衰竭發(fā)生的原理，在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI) 和β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)用時能產(chǎn)生協(xié)同作用從而使效果更好。比索洛爾作為一種常用的慢性HF-REF β受體阻滯劑，能夠使慢性心力衰竭患者的心肌β1受體下調(diào)回復(fù)，恢復(fù)正常功能。王琨等[13]的研究表明比索洛爾能明顯減慢心力衰竭患者的心率，并提高左室射血分數(shù)(EF)和短軸縮短率(FS)，縮小左室舒張期內(nèi)徑(LVDD)，從而改善心功能。因此在本研究中發(fā)現(xiàn)，與單獨使用β受體阻滯劑的C組比較，在同時聯(lián)合使用β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的A組和B組的患者中，總有效率分別從71.67%顯著提升至90.00%和88.33%，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。說明在使用β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用ACEI對心力衰竭患者的心功能有更好的改善。

ACEI作為能降低心力衰竭患者病死率的第一類藥物是治療心力衰竭的基石和首選藥物，主要包括卡托普利、依那普利、培哚普利等藥物[14-15]。繼而進一步在對每組患者的LVEF、LVESD、LVEDD等指標的觀察發(fā)現(xiàn)中發(fā)現(xiàn)，與C組比較，A組和B組的LVEF增加，LVESD、LVEDD減少(P<0.05)。說明在使用β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用ACEI可以顯著增加心力衰竭患者LVEF，并減少LVESD、LVEDD。LVEF與心肌的收縮能力有關(guān)，心肌收縮能力越強，則每搏輸出量越多，射血分數(shù)也越大，說明在使用β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用ACEI是可以通過增加心肌的收縮能力，進而改善心力衰竭患者的心功能。同時LVESD、LVEDD的減少也說明了這一點。提示比索洛爾改善心力衰竭患者的心功能是通過使表達下調(diào)的心肌β1受體回復(fù)，而聯(lián)合卡托普利能更好地改善心力衰竭患者的心功能，則是因為卡托普利、依那普利通過降低血管緊張素Ⅱ等增加冠狀動脈供血，從而減緩心力衰竭癥狀的。隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)，心力衰竭發(fā)生的早期，β1-AR過度刺激導(dǎo)致心肌耗氧量增加，心肌能量供應(yīng)相對缺乏，而且β1-AR與調(diào)節(jié)心肌細胞Ca2+穩(wěn)態(tài)相關(guān)，而鈣處理重構(gòu)則是導(dǎo)致心肌細胞功能障礙的因素之一[16-17]。同時，β1腎上腺素受體基因多態(tài)性也與心力衰竭的發(fā)生有關(guān)系，Arg389Gly和Ser49Gly位點的多態(tài)性都表明與心力衰竭的發(fā)生有關(guān)[18-20]。李俊萍等[21]的研究表明β1-AR Ser49Gly基因多態(tài)性與心肌梗死后左心室重構(gòu)及心功能有一定的關(guān)系。吳錦波等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，比索洛爾能改善心力衰竭大鼠的心功能，可能是通過下調(diào)心肌細胞中miR-25-3p的表達，進而提高SERCA2a和PLB的表達，提升SERCA2a/PLB比例，增強SERCA2a活性。而根據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》提出的慢性心力衰竭的基本治療方案“金三角”，如果進一步加醛固酮受體拮抗劑則能產(chǎn)生更好的療效[1]。

近幾年來越來越多研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂是導(dǎo)致慢性心力衰竭發(fā)病的重要因素之一[23-24]。神經(jīng)內(nèi)分泌激活與炎癥因子異常高表達之間存在互相調(diào)節(jié)作用，此兩者共同促進心力衰竭疾病發(fā)展。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常及細胞因子大量產(chǎn)生不僅僅導(dǎo)致心臟功能的改變，也會影響心臟結(jié)構(gòu)的變化，促使心室重構(gòu)的發(fā)生[25]。炎性細胞因子是一類主要由免疫細胞生成的具有許多強大生物學(xué)效應(yīng)的內(nèi)源性多肽, 可介導(dǎo)多種免疫反應(yīng)。其中TNF-α和IL-6作為促炎細胞因子，當(dāng)心肌細胞受損時，其表達上調(diào)，并主要通過以下3個途徑產(chǎn)生：一是以MAPK、STAT、NF-κB為代表的應(yīng)激激活途徑，主要是缺血、缺氧等因素引起；二是由于心肌缺血再灌注過程中的活性氧激活途徑；三是由于局部缺血性心肌細胞產(chǎn)生的炎癥因子會促進其他正常細胞分泌的炎癥因子的放大作用[26-27]。

TNF又稱為TNF超家族，是一大群結(jié)構(gòu)和功能上與關(guān)系相關(guān)的細胞因子[28-29]。多項研究數(shù)據(jù)表明T細胞產(chǎn)生的TNF-α介導(dǎo)了ANGⅡ相關(guān)的血壓升高[30]。TNF-α還可以通過刺激一氧化氮酶的激活，導(dǎo)致一氧化氮含量增加，減弱心肌收縮力，進而引起心室重構(gòu)，心肌細胞凋亡，從而導(dǎo)致心力衰竭的產(chǎn)生[27]。同時IL-6也可以通過誘導(dǎo)心肌細胞內(nèi)皮和血管平滑肌細胞表達誘生型一氧化氮合酶(iNOS)，而人體內(nèi)的一氧化氮則是由一氧化氮合酶(iNOS)催化產(chǎn)生的，進而一氧化氮能導(dǎo)致心肌細胞內(nèi)cGMP增加，進一步阻斷心肌細胞內(nèi)鈣離子內(nèi)流，并導(dǎo)致肌絲對鈣離子的敏感度降低，最終造成心肌損傷[31-32]。IL-6通過顯著增加心肌細胞心鈉肽和腦鈉肽基因表達而導(dǎo)致心功能不全，且等級越嚴重，這些因子的表達水平越高[33]。同時當(dāng)正常細胞受到TNF-α的誘導(dǎo)還可以產(chǎn)生IL-6，IL-6可以影響心肌肥大及負性肌力，影響心室功能，而還有研究則表明血清中TNF-α及IL-6水平與老年CHF患者病情嚴重程度呈正相關(guān),在老年CHF患者病情評估具有較高的檢測價值[34-35]。而在本研究中發(fā)現(xiàn)，3組患者血清中ADRB1的含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，可能是由于雖然比索洛爾能降低血清中β1腎上腺素受體的含量，但A組和B組聯(lián)用的卡托普利和依那普利并未有效降低心力衰竭患者血清中β1腎上腺素受體的含量。同時，與C組比較，A組和B組患者血清中的TNF-α、IL-6含量降低。提示卡托普利和依那普利能降低心力衰竭患者血清中TNF-α和IL-6的含量，并通過該途徑增加心肌收縮力，使得LVEF、LVESD、LVEDD等心功能指標得以回復(fù)。亦或還需要通過更進一步的研究可能發(fā)現(xiàn)卡托普利和依那普利還能減少心肌肥大和心肌細胞的凋亡。

綜上所述，比索洛爾聯(lián)合卡托普利和依那普利后，相較于單獨使用比索洛爾，心力衰竭患者的心肌收縮力增加，LVEF、LVESD、LVEDD等心功能指標得以部分恢復(fù)，改善了患者的心功能。而該過程的機制可能與卡托普利和依那普利能降低心力衰竭患者血清中TNF-α和IL-6的含量有關(guān)。在該過程下，聯(lián)合比索洛爾這種β受體阻滯劑，能夠使慢性心力衰竭患者的心肌β1受體下調(diào)回復(fù)從而改善心力衰竭患者的心功能。因此比索洛爾與卡托普利和依那普利的聯(lián)合使用更好改善了心力衰竭患者的心功能，臨床應(yīng)用價值較高。