經(jīng)皮神經(jīng)電刺激治療胰腺癌疼痛的效果觀察

何麗華， 龍新安， 施娟娟， 林麗珠

1暨南大學(xué)附屬?gòu)?fù)大腫瘤醫(yī)院腫瘤科(廣東廣州 510665)； 2廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科(廣東廣州 510405)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，癌痛在胰腺癌患者中的發(fā)生率達(dá)80%，且其中50%～70%的患者承受重度疼痛[1]。疼痛的感受可很大程度上影響患者的預(yù)后[2]。目前對(duì)癌痛的治療多為WHO推薦的以非甾體類抗炎藥和(或)阿片類藥物為主的三階梯治療[3]。然而，仍然有許多胰腺癌患者經(jīng)歷著難治性疼痛，在三階梯治療中效果不理想。此外，大量的止痛藥堆疊產(chǎn)生的嚴(yán)重的并發(fā)癥，如便秘、腹脹、食欲減退等嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量。經(jīng)皮神經(jīng)電刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS)是一種無(wú)創(chuàng)性干預(yù)手段，已被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)性疼痛[4]、骨痛[5]和術(shù)后疼痛[6]等各類急慢性疼痛的治療或術(shù)前鎮(zhèn)痛處理[7-9]。其機(jī)制可能與通過(guò)減少脊髓背角神經(jīng)元的激活[10]，在脊髓水平增加對(duì)疼痛路徑的抑制輸入[11]，降低中樞興奮性[12]，從而降低機(jī)械痛覺(jué)和熱痛覺(jué)相關(guān)[13]。本研究擬通過(guò)前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照、臨床研究，探索TENS在胰腺癌疼痛治療中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本試驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)(2017-TCM-01)，并已進(jìn)行臨床試驗(yàn)注冊(cè)(NCT03331055)。自2017年3月至2018年3月，按納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選入組病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～70歲；確診為原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性胰腺癌伴內(nèi)臟性疼痛；預(yù)期生存時(shí)間>3個(gè)月；心肺功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：不可耐受30 min的靜態(tài)側(cè)臥體位；已參加其他與疼痛治療相關(guān)的臨床試驗(yàn)；1個(gè)月內(nèi)接受過(guò)全身或腹部局部放療、胰腺癌及鄰近區(qū)域的放射性粒子植入治療或腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)；影像診斷伴有腦腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤者；有心臟起搏器或金屬支架者；有門脈或其他癌栓風(fēng)險(xiǎn)者；高血壓或糖尿病患者血壓或血糖控制不佳者。共篩選胰腺癌患者98例，其中符合入組標(biāo)準(zhǔn)66例，脫失3例，納入統(tǒng)計(jì)共63例，分為觀察組32例，對(duì)照組31例。兩組性別、年齡、轉(zhuǎn)移灶、疼痛部位、VAS評(píng)分、止痛藥用量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

1.2 治療方法 本試驗(yàn)以隨機(jī)、單盲、對(duì)照原則進(jìn)行病例篩查入組，利用隨機(jī)數(shù)字表按中度疼痛(VAS 3～6)和重度疼痛(VAS>6)分層，按1∶1比例將入組患者分為觀察組和對(duì)照組。穴位選取胰俞、肝俞、膽俞、脾俞、胃俞、中脘和期門/阿是穴。背俞穴左右配對(duì)，腹部穴配對(duì)，分別接正負(fù)電極(圖1)。觀察組以2/100 Hz，患者可耐受最大舒適強(qiáng)度，持續(xù)刺激30 min。對(duì)照組與觀察組相似以電療帖進(jìn)行穴位敷貼，但不通電。每天治療2次，連續(xù)治療3 d(治療期)。

1.3 療效評(píng)價(jià) 以視覺(jué)模擬評(píng)分表(visual analogue scale，VAS)于治療前與治療結(jié)束即時(shí)及治療結(jié)束后1、2 h分別對(duì)患者進(jìn)行VAS評(píng)分。以治療后即時(shí)及治療結(jié)束后1、2 h的VAS評(píng)分分別減去治療前VAS評(píng)分，計(jì)算VAS變量。將每天止痛藥用量均換算為等效的嗎啡用量[14]，計(jì)算治療期前、治療期中與治療期后每天止痛藥用量。參照不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)記錄出現(xiàn)的并發(fā)癥[15]。

表1 兩組一般資料比較 例

*用量以換算為等效嗎啡用量后計(jì)算

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有統(tǒng)計(jì)分析利用GraphPad software完成，患者基本資料計(jì)數(shù)資料組間比較以2檢驗(yàn)計(jì)算；VAS評(píng)分與止痛藥用量以表示，采用t檢驗(yàn)及重復(fù)測(cè)量的方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組VAS評(píng)分比較 與對(duì)照組比較，觀察組的VAS評(píng)分在治療后即時(shí)顯著降低，且該差異持續(xù)至治療后2 h(P<0.05)。在觀察組中，治療后即時(shí)和治療后1 h VAS評(píng)分均較治療前顯著降低(P<0.05)，而對(duì)照組治療后1 h反較治療前升高。見(jiàn)表2、圖1。

表2 兩組治療前后VAS評(píng)分比較 分

*與同組治療前比較P<0.05; △與同組治療后即時(shí)比較P<0.05

圖1 治療前后VAS評(píng)分

在觀察組中，VAS在治療后呈現(xiàn)為負(fù)增長(zhǎng)，且于治療后即時(shí)負(fù)增量最大；而對(duì)照組在治療后VAS呈現(xiàn)正增長(zhǎng)。觀察組的VAS負(fù)增量在治療后即時(shí)、治療后1 h和治療后2 h均與對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖2。

A:治療后即時(shí)；B:治療后1 h;C:治療后2 h; *P<0.05圖2 治療后VAS變量

2.2 兩組止痛藥用量的比較 觀察組在治療期中與治療期后的每天止痛藥用量較治療前顯著減少(P<0.05)，而對(duì)照組則有輕微增加的趨勢(shì)。觀察組止痛藥用量在治療期第1、2、3、4天均較對(duì)照組顯著減少(P<0.05)。見(jiàn)表3、圖3。

2.3 安全性 無(wú)一例治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。

項(xiàng)目觀察組(n=32)對(duì)照組(n=31)P值治療前65.7±9.852.9±6.1>0.05第1天49.3±8.863.6±6.1<0.05第2天51.4±9.361.4±4.8<0.05第3天49.3±8.864.3±4.2<0.05第4天50.5±7.968.6±6.0<0.05

*P<0.05圖3 治療后止痛藥變量

3 討論

雖然TENS已被廣泛應(yīng)用于多種疼痛治療，但多個(gè)關(guān)于TENS治療癌痛的Meta分析均顯示陰性結(jié)果[16-17]。然而，現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道中對(duì)電刺激頻率、強(qiáng)度、治療周期、選穴等與TENS治療效果密切相關(guān)的關(guān)鍵因素的關(guān)注較缺乏，很可能導(dǎo)致研究結(jié)果未能真實(shí)反映TENS在癌痛中的作用。

Somers等[18]通過(guò)建立坐骨神經(jīng)慢性壓榨模型觀察大鼠行為學(xué)，發(fā)現(xiàn)高頻(80～110 Hz)能提高大鼠的機(jī)械痛閾值；而低頻(2～10 Hz)能提高大鼠的熱痛閾值。方劍喬團(tuán)隊(duì)總結(jié)疼痛治療經(jīng)驗(yàn)，提出在炎性痛治療中高頻(100 Hz)優(yōu)于低頻(2 Hz)；在病理痛治療中，低頻(2 Hz)優(yōu)于高頻(100 Hz)；而對(duì)于癌性痛，低頻、高頻和變頻之間差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但2/100 Hz可有效避免長(zhǎng)時(shí)間刺激造成機(jī)體的耐受[19-21]。方芳等[22]通過(guò)建立慢性炎性痛大鼠模型，經(jīng)2/100 Hz電針干預(yù)后，其痛閾顯著上升，推測(cè)其與增強(qiáng)背根神經(jīng)節(jié)的牛腎上腺髓質(zhì)22肽表達(dá)有關(guān)。

關(guān)于電刺激強(qiáng)度，蒯樂(lè)等[23]觀察到對(duì)于骨癌痛模型，2 mA電針療效要優(yōu)于1 mA。肖丹秦等[24]發(fā)現(xiàn)強(qiáng)電針(5 mA)抑制大鼠甩尾反射的作用明顯大于弱電針(0.5 mA)，并指出丘腦中央下核內(nèi)的5-HT及其受體亞型可能參與強(qiáng)電針的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，具有緊張性下行抑制性影響。但研究亦證實(shí)，刺激強(qiáng)度并非越強(qiáng)越好，要達(dá)到介于“痛感覺(jué)”和“痛閾”之間的強(qiáng)度最為適合[25]。

關(guān)于治療周期方面，本組的研究發(fā)現(xiàn)，電刺激治療后，止痛效果持續(xù)時(shí)間1～2 h，結(jié)合臨床操作的可行性與患者依從性，設(shè)計(jì)每天給予2次治療。

關(guān)于選穴方面，胰腺對(duì)應(yīng)背俞穴為胰俞，又名胃脘下俞，別名胃下俞、胃管下俞，出自《龍銜素針經(jīng)》。古代醫(yī)學(xué)家早已發(fā)現(xiàn)了它有調(diào)整胰腺的功能——唐代孫思邈《千金翼方》云：“消渴咽喉干，灸胃管下俞”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明，胃脘下俞穴主要有T8神經(jīng)分布，而支配胰腺的傳入神經(jīng)主要是T8神經(jīng)，傳出神經(jīng)為T8～T10神經(jīng)，說(shuō)明胃脘下俞與胰腺的神經(jīng)分布相對(duì)應(yīng)。所以，臨床上胰腺患者該穴處都有明顯的壓痛點(diǎn)，呈現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)。本研究將從背俞穴與腹募穴著手，選取胰俞和中脘穴，俞募結(jié)合，試圖探求治療胰腺癌疼痛的新途徑。

本研究首次嘗試將TENS用于胰腺癌痛治療，全組病例無(wú)一例并發(fā)癥發(fā)生，證明了TENS的臨床安全性，且觀察組在治療后2 h內(nèi)VAS評(píng)分明顯較治療前降低，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此外，止痛藥用量在治療期中與治療期后均較治療前減少，一定程度上減少了止痛藥帶給患者的不良反應(yīng)，提高了患者的生存質(zhì)量。

綜上所述，TENS可顯著改善胰腺癌患者疼痛，且安全無(wú)不良反應(yīng)，是胰腺癌疼痛輔助治療的安全有效的選擇，為探索新的胰腺癌疼痛物理治療方式、減少止痛藥物毒副作用奠定了基礎(chǔ)。