左心房心外膜脂肪結(jié)構(gòu)與心房顫動(dòng)患者首發(fā)缺血性腦卒中的關(guān)系

陸曹杰 張丹 沈才杰 鄔武斌 呂迪 王菊飛 張彬 傅杰

已有研究證實(shí)心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）結(jié)構(gòu)異常除可引起心房顫動(dòng)外[1-2]，也可導(dǎo)致缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）及惡化冠狀動(dòng)脈硬化[3-4]，可能因EAT產(chǎn)生的多種生物因子引起心肌組織慢性炎癥及纖維化，參與血管內(nèi)皮功能損傷、血小板激活及纖維蛋白素原增加等有關(guān)[5]。在EAT分布部位研究上，心室和心房EAT似乎具有類似引起心房顫動(dòng)發(fā)生及加劇的效應(yīng)，左心房（如肺靜脈、左心房后壁）是常見的引起心房顫動(dòng)及IS區(qū)域，其周圍同時(shí)富含迷走神經(jīng)節(jié)[7-8]，我們推測(cè)左心房心外膜脂肪組織（left atrium epicardial adipose tissue，LA-EAT） 結(jié)構(gòu)和功能對(duì)心房顫動(dòng)IS作用更具有代表性，而LA-EAT結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系，以及這種關(guān)系對(duì)IS的影響權(quán)重尚未完全闡明。本研究旨在探討心房顫動(dòng)患者LA-EAT結(jié)構(gòu)和（或）功能對(duì)首發(fā)缺血性腦卒中（first episode of ischemic stroke，F(xiàn)EIS）的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2014年1月至2017年12月在寧波市奉化區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的非瓣膜病心房顫動(dòng)患者150例，根據(jù)頭顱CT或MRI結(jié)果，心房顫動(dòng)并發(fā)FEIS患者100例（FEIS組），其中男46例，女54例，年齡 42～88（66.4±16.7）歲；所有患者符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中患者診治指南2014》診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。FEIS 納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）急性起病；（2）局灶神經(jīng)功能缺損;（3）發(fā)病入院，經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)有缺血性病灶；（4）既往無(wú)腦梗死病史，影像學(xué)排除陳舊性梗死。另采用隨機(jī)單盲法選擇心房顫動(dòng)未并發(fā)FEIS患者50例（非FEIS組），其中男24例，女26 例；年齡 39～79（56.6±14.2）歲；排除標(biāo)準(zhǔn)：心臟瓣膜疾病，非首次發(fā)生IS，頭顱CT或MRI提示陳舊性梗死灶，甲狀腺功能亢進(jìn)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 對(duì)所有患者進(jìn)行CHA2DS2-VASc評(píng)分，包括慢性心力衰竭病史或左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%（C=1分）、高血壓病（H=1分）、年齡（A≥75歲=2分）、糖尿?。―=1分）、FEIS（S=2分）、血管性疾?。òㄐ募」Ｋ?、主動(dòng)脈瓣粥樣斑塊、主動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（V=1分）、年齡65～74歲（a=1分），女性（s=1分）[10]；記錄心房顫動(dòng)相關(guān)指標(biāo)包括心房顫動(dòng)類型（陣發(fā)性心房顫動(dòng)指持續(xù)時(shí)間＜7d，一般＜48h，多為自限性；持續(xù)性心房顫動(dòng)指持續(xù)時(shí)間＞7d，一般不能自行復(fù)律）、心房顫動(dòng)病程；記錄其他相關(guān)疾?。òㄔl(fā)性心肌病、肺源性心臟病、除主動(dòng)脈導(dǎo)管未閉外的先天性心臟?。?、BMI及藥物 [抗血小板聚集藥物、抗凝藥物、腎素-血管緊張素-醛固酮（RASS）受體阻滯劑、β受體阻滯劑、他汀類藥物] 。

1.2.2 經(jīng)胸心臟彩色多普勒超聲檢查 采用彩色多普勒超聲儀（荷蘭飛利浦公司，Philips Elite），記錄左心房?jī)?nèi)徑（LAD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）、LVEF。

1.2.3 LA-EAT相關(guān)功能血漿指標(biāo)檢測(cè) 所有患者血漿指標(biāo)于入院后24h內(nèi)進(jìn)行，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定的LA-EAT相關(guān)功能指標(biāo)包括：超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）、白介素 6（IL-6）、半乳糖凝集素 -3、白介素 8（IL-8）、血管性血友病因子（vWF）。其他血漿指標(biāo)包括：甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、D-二聚體、纖維素蛋白原、肌酐。

1.2.4 LA-EAT結(jié)構(gòu)及左心耳形態(tài)測(cè)定 所有患者接受64排螺旋增強(qiáng)CT檢查（日本東芝公司），掃描方法：采用高壓注射器在肘前注射非離子對(duì)比劑碘帕醇（370mgI/ml）50ml，從左心房頂部及肺靜脈開始掃描，掃描參數(shù)：電壓120kV，電流50mA，層厚0.6mm。使用專用工作站重建影像，人工逐層勾勒心外膜邊界，手動(dòng)剔除二尖瓣環(huán)前的左心室周EAT、右肺上靜脈旁右心房周及冠狀竇平面及以下的EAT，剩余即為L(zhǎng)A-EAT，設(shè)定-200～-50HU的CT值為脂肪組織，見插頁(yè)圖1。將LA-EAT人為分成6個(gè)區(qū)域：肺靜脈（肺靜脈前庭及外周1cm）+左心耳區(qū)域（左心耳底部外周1cm）、后壁（上肺靜脈最前緣與下肺靜脈最后緣間連線區(qū)域）、前壁（右界：上肺靜脈前緣右至二尖瓣前壁，左界：至左心耳底部前緣及二尖瓣前壁，上界上肺靜脈最前緣）、底部（下肺靜脈下緣至二尖瓣環(huán)后壁），靠近間隔和側(cè)壁的剩余組織對(duì)應(yīng)間隔及側(cè)壁區(qū)域，同時(shí)記錄左心耳形態(tài)特（仙人掌型、雞翅型、風(fēng)袋型、菜花型）[11]，分析LA-EAT最大厚度值及區(qū)域分布、總體積值及最大體積值及區(qū)域分布。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，多個(gè)樣本比較采用方差分析，多個(gè)樣本間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，兩組比較采用非配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)于非正態(tài)分布的資料，采用非參數(shù)檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸分析心房顫動(dòng)并發(fā)FEIS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，變量進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)為0.1，排除標(biāo)準(zhǔn)為 0.15，計(jì)算比值比（OR）值，采用線性回歸分析LA-EAT結(jié)構(gòu)與相關(guān)血漿指標(biāo)的關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 LA-EAT二維CT重建分布示意圖 [A、B圖為矢狀軸橫斷面，C、D圖為冠狀軸橫斷面。A：1例陣發(fā)性心房顫動(dòng)未并發(fā)FEIS患者，左心房（LA）前壁區(qū)域EAT標(biāo)記實(shí)心藍(lán)色，右側(cè)實(shí)心粉色區(qū)域?yàn)殚g隔LA-EAT，左側(cè)實(shí)心粉色區(qū)域?yàn)榉戊o脈（PA）+左心耳（LAA）區(qū)域；B：1例陣發(fā)性心房顫動(dòng)并發(fā)FEIS患者，粉色實(shí)心箭頭指示區(qū)域?yàn)楹蟊冢↙APW）上部，可見B圖LA-EAT分布多于A圖。C：1例持續(xù)性心房顫動(dòng)并發(fā)FEIS患者；D：1例持續(xù)性心房顫動(dòng)未并發(fā)FEIS患者，藍(lán)色實(shí)線區(qū)域?yàn)榍氨?，藍(lán)色虛線區(qū)域?yàn)楹蟊冢凵摼€區(qū)域?yàn)殚g隔，粉色實(shí)線區(qū)域?yàn)榉戊o脈區(qū)域，可見C圖LA-EAT分布多于D圖。RSPV：右上肺靜脈，MA：二尖瓣環(huán)，LV：左心室，Aorta：主動(dòng)脈，RA：左心房]

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料及超聲指標(biāo)比較 見表1。

表1 兩組一般臨床資料及超聲指標(biāo)比較

由表1可見，F(xiàn)EIS組患者CHA2DS2-VASc評(píng)分、高血壓、年齡、持續(xù)性心房顫動(dòng)、BMI均高于非FEIS組（均P＜0.05），余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組LA-EAT結(jié)構(gòu)指標(biāo)及左心耳形態(tài)比較 見表 2、圖 2。

由表2、圖2可見，F(xiàn)EIS組患者LA-EAT最大厚度、肺靜脈+左心耳區(qū)域LA-EAT厚度、后壁LA-EAT體積及總體積均高于非FEIS組（均P＜0.05或0.01）。FEIS組及非FEIS組患者肺靜脈+左心耳區(qū)域及前壁LA-EAT厚度均明顯高于其他區(qū)域（均P＜0.05），且兩區(qū)域間LA-EAT厚度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（圖 2A、2B），F(xiàn)EIS組患者肺靜脈+左心耳區(qū)域及前壁LA-EAT厚度均明顯高于非FEIS組對(duì)應(yīng)區(qū)域（均P＜0.05），兩組其余區(qū)域LA-EAT厚度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；FEIS組患者后壁LA-EAT體積明顯高于其他區(qū)域（P＜0.01），非FEIS組各區(qū)域間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（圖 2C、2D），F(xiàn)EIS組后壁 LA-EAT體積明顯高于非FEIS組（P＜0.01），兩組其余區(qū)域LA-EAT體積差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。FEIS組雞翅型左心耳比例低于非FEIS組（P＜0.05），菜花型左心耳比例高于非FEIS組（P＜0.05），兩組間仙人掌型及風(fēng)袋型左心耳比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3 兩組LA-EAT相關(guān)血漿指標(biāo)比較 見表3。

由表3可見，兩組患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6、半乳糖凝集素-3、vWF、D-二聚體差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.4 LA-EAT最大厚度及總體積與血漿指標(biāo)的關(guān)系 線性回歸分析顯示，LA-EAT最大厚度及總體積均與 hs-CRP（r=0.57、0.62，均P＜0.01）及 D- 二聚體（r=0.72、0.57，均P＜0.05）呈正相關(guān)，LA-EAT厚度與半乳糖凝集素呈正相關(guān)（r=0.61，P＜0.05），LA-EAT總面積與半乳糖凝集素?zé)o相關(guān)性（P＞0.05），LA-EAT 最大厚度及總體積與 IL-6、vWF 均無(wú)相關(guān)性（均P＞0.05）。

表2 兩組LA-EAT結(jié)構(gòu)指標(biāo)及左心耳形態(tài)比較

圖2 兩組各區(qū)域LA-EAT厚度及體積比較（A：FEIS組各區(qū)域LA-EAT厚度比較；B：非FEIS組各區(qū)域LA-EAT厚度比較；C：FEIS組各區(qū)域LA-EAT體積比較；D：非FEIS組各區(qū)域LA-EAT體積比較）

2.5 心房顫動(dòng)并發(fā)FEIS的危險(xiǎn)因素分析 單因素納入高血壓、年齡、持續(xù)性心房顫動(dòng)、BMI、LA-EAT最大厚度及總體積、雞翅型及菜花型左心耳、hs-CRP、IL-6、半乳糖凝集素 -3、vWF、D- 二聚體進(jìn)行二分類logistic逐步回歸分析，LA-EAT最大厚度及總體積預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)患者并發(fā)FEIS價(jià)值最大，其次為D-二聚體，見表4。

表3 兩組LA-EAT相關(guān)血漿指標(biāo)比較

表4 多因素logistic回歸分析心房顫動(dòng)患者并發(fā)FEIS的危險(xiǎn)因素

3 討論

EAT是位于心包膜臟層與心肌間的內(nèi)臟脂肪組織，其引起IS的機(jī)制主要可能涉及三方面：首先，LA-EAT可能直接作用于左心房心肌組織引起FEIS。LA-EAT可經(jīng)分泌及旁分泌產(chǎn)生多種生物因子或迷走神經(jīng)節(jié)直接作用于左心房心肌組織，引起左心房電解剖重構(gòu)[5-6]，這有別于體脂指標(biāo)BMI。Greif等[1]發(fā)現(xiàn)EAT體積除與心房顫動(dòng)有關(guān)外，與左心房重構(gòu)也密切相關(guān)，另外Shin等[2]發(fā)現(xiàn)左心房容積與總EAT體積、LA-EAT厚度也密切相關(guān)。Batal等[12]經(jīng)校正年齡、BMI、左心房面積后，發(fā)現(xiàn)食管與左心房間（相當(dāng)于本文后壁區(qū)域）EAT厚度可預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)負(fù)荷，鄰近多數(shù)心房顫動(dòng)起源點(diǎn)肺靜脈環(huán)，這與本研究FEIS組患者中持續(xù)性心房顫動(dòng)較多，且以肺靜脈+左心耳區(qū)域LA-EAT厚度及后壁LA-EAT體積最大的結(jié)論相符。Mazurek等[13]借助正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PETCT）發(fā)現(xiàn)EAT葡萄糖代謝水平明顯高于對(duì)照組，間接證實(shí)心房顫動(dòng)患者EAT有更高的炎癥活性。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EIS患者LA-EAT最大厚度及總體積、hs-CRP、IL-6、半乳糖凝集素-3明顯高于非FEIS患者，LA-EAT厚度及體積大小決定部分生物活性因子分泌量，包括炎性指標(biāo)hs-CRP及纖維化指標(biāo)半乳糖凝集素-3，結(jié)合兩組持續(xù)性心房顫動(dòng)患者比例存在顯著差異，間接提示左心房纖維化加重、心房顫動(dòng)遷延進(jìn)展增加FEIS 風(fēng)險(xiǎn)[143-16]。

其次，LA-EAT可能直接作用于腦血管組織引起FEIS。LA-EAT最大厚度（OR=3.57）及總體積（OR=2.45）作為預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)患者并發(fā)FEIS價(jià)值最大的指標(biāo)，LA-EAT產(chǎn)生的多種炎癥因子可能直接參與心房顫動(dòng)患者血管內(nèi)皮功能損傷、血小板激活及纖維蛋白素原增加，從而導(dǎo)致FEIS[5]。Tousoulis等[17]證實(shí)在左心房擴(kuò)大及左心耳功能減退心房顫動(dòng)患者中，IL-6及CRP明顯增加，CRP水平與心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)，且增加左心耳自發(fā)顯影、左心耳血栓形成，兩者增加水平與IS風(fēng)險(xiǎn)升高均有關(guān)。Aulin等[18]對(duì)納入RE-LY研究中心房顫動(dòng)患者分析IL-6、CRP及纖維素蛋白原發(fā)現(xiàn)，IL-6除與IS及主要出血事件有關(guān)，可獨(dú)立預(yù)測(cè)血管性死亡和復(fù)合血栓栓塞事件。Antonino等[19]報(bào)道心源性IS患者TNF-α、IL-6及IL-1β明顯高于平均血漿水平，而腔隙性IS患者則低于該水平。Whiteley等[20]通過監(jiān)測(cè)炎性標(biāo)志物IL-6、CRP、纖維蛋白原及白細(xì)胞計(jì)數(shù)，發(fā)現(xiàn)血清IL-6高水平與IS再發(fā)及進(jìn)展相關(guān)。另有基礎(chǔ)研究證實(shí)，IS后阻斷或抑制內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制-誘導(dǎo)抗凋亡絲裂原蛋白激酶信號(hào)通路可增強(qiáng)炎癥和凋亡反應(yīng)，同時(shí)伴有TNF-α、IL-6的升高，可見上述炎癥因子對(duì)IS的發(fā)生、發(fā)展甚至預(yù)后均極其重要[21]。本研究中高血壓比例及vWF較高可間接反映血管內(nèi)皮損傷，D-二聚體可反映高凝狀態(tài)，在FEIS患者vWF較高、LA-EAT最大厚度及總體積與D-二聚體呈正相關(guān)情況下，D-二聚體仍為心房顫動(dòng)患者并發(fā)FEIS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.34），提示諸多因素可引起心房顫動(dòng)并發(fā)FEIS患者D-二聚體升高，不僅僅限于本研究中涉及的炎癥指標(biāo)。

最后，EAT可作為始動(dòng)因素導(dǎo)致多種心房顫動(dòng)IS的傳統(tǒng)高危因素形成。在合并心力衰竭、高血壓、糖尿病等疾病的心房顫動(dòng)患者中，EAT體積和（或）厚度可明顯升高，而心力衰竭、高血壓等均為IS的高危因素[22-24]。本研究發(fā)現(xiàn)，雖然FEIS組患者年齡較高，同時(shí)高血壓比例亦高于未并發(fā)FEIS患者，但兩者并非心房顫動(dòng)患者并發(fā)FEIS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示高血壓可能為L(zhǎng)A-EAT結(jié)構(gòu)或功能異常的伴隨表現(xiàn)。另外，本研究入選患者只包括FEIS，排除既往發(fā)生IS患者，這種選擇偏倚可能直接導(dǎo)致本文結(jié)果與前述研究結(jié)論不一。本研究尚存在以下不足：樣本量較小且僅選擇FEIS患者，存在一定的偏倚，進(jìn)一步大樣本前瞻性研究很有必要。在檢測(cè)手段上，64排除螺旋CT因分辨率有限可能影響LA-EAT結(jié)構(gòu)測(cè)定的準(zhǔn)確性；最后，如能進(jìn)行外科干預(yù)LA-EAT，再次評(píng)估LA-EAT結(jié)構(gòu)及功能指標(biāo)與術(shù)后預(yù)后關(guān)系，可使本研究結(jié)果更具說服力。