甲磺酸去鐵胺輔助治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的可行性和安全性研究

鄭妮娜 盧俊玲 盛慧

武漢市第四醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 武漢 430000

骨質(zhì)疏松癥是一種無癥狀的骨骼疾病，其特征是骨密度(BMD)降低，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[1]。骨質(zhì)疏松癥影響絕經(jīng)后婦女，其中雌激素缺乏會(huì)加速骨量的減少并導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[2]。與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的骨折可導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率增加，并且還可能導(dǎo)致醫(yī)療保健系統(tǒng)的成本顯著增加[3]。有研究估計(jì)全世界超過2億女性罹患骨質(zhì)疏松癥，隨著年齡的增長，女性患病率從50歲至59歲的4%增加到80歲以上的52%[4]。因此，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是一種全球健康問題，對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥進(jìn)行安全有效治療已經(jīng)成為全世界一個(gè)重要社會(huì)問題。早在2006年，已經(jīng)有學(xué)者提出了鐵過載是骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素之一[5]。骨質(zhì)疏松癥是各種疾病的常見并發(fā)癥，如血色素沉著癥，非洲性含鐵血癥，地中海貧血和鐮狀細(xì)胞病[6]，它們的共同點(diǎn)都是出現(xiàn)鐵過載。此外，近年來一項(xiàng)為期3年的研究再次表明，鐵超負(fù)荷也與健康成人的骨質(zhì)疏松癥有關(guān)，特別是它可以增加絕經(jīng)后婦女骨折的風(fēng)險(xiǎn)[7]。鑒于此，鐵蓄積與雌性激素缺乏對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥有著重要的影響，是否通過補(bǔ)充雌激素聯(lián)合降低鐵過載來治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。本研究使用通過補(bǔ)充雷洛昔芬與甲磺酸去鐵胺聯(lián)合雷洛昔芬對比研究這種組合治療方案的可行性，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)效果較好，報(bào)道如下。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選取 2014年8月至2016年6月在我院就診的345例絕經(jīng)期女性骨質(zhì)疏松患者為入選對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡55～70歲，自然絕經(jīng)，一般狀況及精神狀況較好。通過檢測腰椎(L1-L4)或股骨頸骨密度(bone mineral density，BMD)水平，診斷為骨量減少或骨質(zhì)疏松。診斷標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)-1SD>T值>-2.5SD為骨量減少；當(dāng)T值<-2.5SD 為骨質(zhì)疏松。排除標(biāo)準(zhǔn)：服用任何可能影響骨代謝超過6個(gè)月或在過去12個(gè)月內(nèi)藥物的受試者，如噻唑烷二酮類、鈣補(bǔ)充劑、維生素D、降鈣素、利尿劑、全身性糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和雌激素；由癌癥，交通事故和高創(chuàng)傷或骨折家族史引起的骨折的受試者；已知具有影響骨代謝和/或氧化劑-抗氧化狀態(tài)的疾病的受試者，如癌癥、甲狀腺疾病、下丘腦或垂體疾病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、性腺機(jī)能減退、庫欣綜合征、炎性疾病、充血性心力衰竭、哮喘/慢性阻塞性肺??；患有肝臟或腎功能障礙或營養(yǎng)紊亂的患者；使用可能影響氧化劑/抗氧化系統(tǒng)的藥物的受試者，包括過去6個(gè)月內(nèi)的維生素(A，C和E)和礦物質(zhì)(鋅和硒)；患有痛風(fēng)或泌尿系結(jié)石或接受高尿酸血癥治療的患者；最終選取178 例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性納入本研究，隨機(jī)分為治療組(n=89)和對照組(n=89)。該前瞻性研究方案獲得了我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

所有患者均自愿簽署知情同意書。所有受試者均服用鈣劑和維生素D作為骨質(zhì)疏松癥的基礎(chǔ)治療。對照組給予雷洛昔芬(60 mg/d)治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上給予甲磺酸去鐵胺(Novartis Pharma Stein AG生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號H20091034)治療，10%甲磺酸去鐵胺25～60 mg/kg靜脈持續(xù)輸注，一天一次，一般1周左右[8]。兩組患者抗骨質(zhì)疏松治療為期均為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

在治療前后使用Norland XR46(Norland Corp.，F(xiàn)ort Atkinson，WI)雙能X線骨密度儀由訓(xùn)練有素的操作員在腰椎L1至L4前后，左股骨頸區(qū)域進(jìn)行BMD檢測，使用制造商提供的體模定期進(jìn)行校準(zhǔn)。從每位女性采集靜脈血液使用ELISA法檢測血清骨鈣素(OC)、甲狀旁腺素(PTH)、血清I型膠原C端肽(CTX-I)、血清鐵蛋白水平；檢測試劑盒購于上海鈺博生物科技有限公司，并且基于制造商提供的指南進(jìn)行校準(zhǔn)和質(zhì)量控制；同時(shí)記錄不良臨床事件；療效評定標(biāo)準(zhǔn)為顯效：疼痛消失，骨密度增加0.05 g/cm2及以上；好轉(zhuǎn)：疼痛明顯改善，骨密度增加0.05 g/cm2以下；無效：疼痛癥狀不變或加重，骨密度不變或減少。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

組別時(shí)間腰椎股骨頸治療組治療前0.76±0.050.62±0.05治療后0.89±0.04?#0.79±0.04?#對照組治療前0.75±0.050.63±0.06治療后0.83±0.06?0.73±0.05?

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

治療后，兩組患者腰椎正位、股骨頸骨密度較治療前均明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且治療組比對照組增高更為明顯(P<0.05)，見表1；治療組治療后血清鐵蛋白較治療前明顯下降(P<0.05)；治療后，兩組 OC、PTH、CTX-I水平較治療前均明顯下降(P<0.05)，且治療組改變幅度明顯大于對照組(P<0.05)，見表2；治療組患者的治療總有效率為100.0%，對照組為84.27%，兩組治療總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3；兩組治療期間定期門診復(fù)查，均無肝腎功能異常等明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

表2 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較Table 2 Comparison of bone metabolic index before and after

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

表3兩組患者的臨床療效比較 [n(%)]

Table3Comparison of clinical efficacy between the two groups [n(%)]

組別例數(shù)顯效好轉(zhuǎn)無效總有效治療組8930(33.71)59(66.29)0(0)89(100.0)對照組8920(22.47)55(61.8)14(15.73)75(84.27)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

3 討論

許多生物過程都需要鐵，包括氧運(yùn)輸、能量產(chǎn)生和DNA合成[9]。然而，體內(nèi)鐵過量積累對器官功能有害，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床后果，如糖尿病、神經(jīng)退行性疾病和心肌病[10]。在絕經(jīng)后的女性中，觀察到鐵和雌激素水平出現(xiàn)負(fù)相關(guān)的變化[11]，表明除了雌激素缺乏之外，鐵積累還涉及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制。最近有研究報(bào)道，與年齡匹配的對照相比，衰老的髖部骨折女性骨質(zhì)疏松癥和鐵積累更嚴(yán)重[6]。此外，一項(xiàng)為期3年的回顧性縱向研究顯示，鐵儲備增加與健康成人骨密度降低有關(guān)[7]。這些臨床數(shù)據(jù)表明，體內(nèi)鐵含量升高可能是骨質(zhì)疏松癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。鑒于大量的臨床和基礎(chǔ)研究的結(jié)果推導(dǎo)鐵螯合療法可能通過從體內(nèi)除鐵來治療鐵積累相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥具有廣闊的前景。

SERMs是一類表現(xiàn)出雌激素受體(ER)激動(dòng)劑或拮抗劑活性的化合物，“理想的”SERM通過對骨骼發(fā)揮保護(hù)作用并改善脂質(zhì)參數(shù)而充當(dāng)ER激動(dòng)劑，同時(shí)還通過維持乳房和子宮內(nèi)膜安全性而充當(dāng)ER拮抗劑。雷洛昔芬是一種第二代SERM，在子宮和乳腺中對ER的結(jié)合親和力高于雌激素，由此阻斷雌激素對子宮內(nèi)膜的響應(yīng)，顯示出有益的骨骼和心血管效應(yīng)而無明顯的子宮影響[12]。雷洛昔芬對骨骼和脂質(zhì)代謝產(chǎn)生類似雌激素的作用，同時(shí)拮抗乳腺和子宮組織上的雌激素。雌激素缺乏與甲狀旁腺素水平升高和骨量減少有關(guān)[12]。當(dāng)雌激素與ER的配體結(jié)合時(shí)，生物反應(yīng)由于受體的構(gòu)象變化而終止，導(dǎo)致基因通過靶基因啟動(dòng)子上的特定雌激素反應(yīng)元件轉(zhuǎn)錄，靶基因的激活或抑制是通過受體的兩個(gè)反式激活結(jié)構(gòu)域AF-1和AF-2介導(dǎo)的，ER還通過不同的反應(yīng)元件和其他信號通路起作用[12]。此外，雌激素缺乏通過免疫系統(tǒng)和炎性細(xì)胞因子的上調(diào)間接地增加破骨細(xì)胞的形成和活性[12]。與雌激素相比，雷洛昔芬與ER的結(jié)合和受體結(jié)構(gòu)的改變是不同的，這導(dǎo)致差異轉(zhuǎn)錄效應(yīng)，多種受體亞型，差異亞型激活和拮抗作用以及ER以兩種不同的形式存在且兩種受體在不同組織中表達(dá)不同，SERM獨(dú)特藥理作用的其他機(jī)制包括與基因轉(zhuǎn)錄中的不同共激活因子和共抑制因子的相互作用，蛋白質(zhì)與ER的干擾以及ER非依賴性非基因組效應(yīng)對BMD和脂質(zhì)譜有效，但不影響子宮[12]。我們研究再次證實(shí)了雷洛昔芬治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的可行性，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)明顯臨床不良事件，總的來說安全有效提高絕經(jīng)后婦女的骨密度和改善骨代謝．

最近的研究表明鐵超負(fù)荷在絕經(jīng)后OP的發(fā)病機(jī)制中的作用，絕經(jīng)期最早可觀察到的生理變化之一是月經(jīng)期停止，這可能是鐵超負(fù)荷的主要原因；在此期間，血清鐵蛋白水平增加了2到3倍，估計(jì)1μg/L血清鐵蛋白相當(dāng)于每公斤體重120μg鐵儲存[13]。早期的一項(xiàng)研究[14]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在小鼠模型中絕經(jīng)后OP進(jìn)展期間骨骼鐵積累增加。有研究報(bào)道，鐵過載與OP的進(jìn)展有關(guān)，并且體內(nèi)鐵狀態(tài)和BMD的生化參數(shù)是相關(guān)的[15]。之前在類似的大鼠模型中也研究了鐵積累與BMD之間的關(guān)系[16]。在絕經(jīng)后的女性中，鐵在組織中積聚不僅是因?yàn)槿狈﹁F排泄，而且還是由于雌激素缺乏，這可能對體內(nèi)鐵儲存水平產(chǎn)生負(fù)反饋?zhàn)饔肹13]。越來越多的證據(jù)表明，鐵及其超負(fù)荷對骨代謝有直接的不利影響。體外研究表明，鐵可抑制成骨細(xì)胞的分化、增殖和活性，同時(shí)通過增強(qiáng)線粒體生物合成來促進(jìn)破骨細(xì)胞活性[13]。在小鼠模型中，鐵超負(fù)荷導(dǎo)致氧化應(yīng)激和骨吸收增加，導(dǎo)致骨微結(jié)構(gòu)和材料特性發(fā)生變化，最終導(dǎo)致骨質(zhì)流失[13]。這些研究和體內(nèi)研究結(jié)果的臨床相關(guān)性也在與鐵超負(fù)荷相關(guān)的疾病中得到認(rèn)可，這種疾病的OP和骨折患病率增加[17]。盡管由于更年期而增加的鐵儲備被認(rèn)為在正常的生理范圍內(nèi)，但它們可能與女性患者的潛在健康問題有關(guān)，因?yàn)槿藗冋J(rèn)為增加的鐵儲存可能是缺血性心臟病等幾種慢性疾病的危險(xiǎn)因素如癌癥、糖尿病、感染和神經(jīng)退行性疾病[13]，尤其是絕經(jīng)后的OP。

在本研究中，考慮到雌激素缺乏在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)生和發(fā)展過程中重要作用，以及鐵過載對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的進(jìn)展的影響和兩種機(jī)制可能相互作用進(jìn)一步加速骨質(zhì)的流失，本研究使用雷洛昔芬作為雌激素類似物進(jìn)行治療，對照組患者不管是骨密度還是骨代謝指標(biāo)較治療前均有一定的改善；在對照組治療的基礎(chǔ)上添加甲磺酸去鐵胺輔助治療，從我們的檢測結(jié)果顯示，在給予鐵螯合療法后，治療組的骨密度較對照組改善更為顯著，且骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)明顯優(yōu)于對照組。這表明在在降低鐵過載的基礎(chǔ)上，治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥效果更佳，具體機(jī)制尚不知道。

綜上所述，甲磺酸去鐵胺輔助雷洛昔芬治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥具有較好的臨床療效，可有效增加 BMD 及改善骨代謝指標(biāo)，降低血清鐵蛋白水平，且不增加不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上增加治療有效率，但是具體機(jī)制尚不知道，需要進(jìn)一步探索。